文章來自~《中國循環(huán)雜志》2022年第5期

作者：何曉全，周力，高翔宇，邱惠，姚道闊，沈愛東，趙樹梅，趙慧強，陳暉

摘要 目的：觀察伊伐布雷定治療肺動脈高壓致右心功能不全伴竇性心動過速患者的有效性和安全性。方法：分析 2018 年1 月至 2020 年10 月在首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院住院治療的肺動脈高壓致右心功能不全伴竇性心動過速患者25 例，在規(guī)范治療基礎上加用伊伐布雷定（2.5～7.5 mg，2 次/d）治療，觀察患者臨床癥狀改善情況、超聲心動圖指標及治療期間不良反應的發(fā)生情況。結(jié)果：經(jīng)伊伐布雷定治療后，患者心率較治療前明顯下降[（73.3±8.2）次/min vs.（96.9±9.2）次/min，P＜0.001]。25 例患者中11 例患者的心功能改善，16 例呼吸困難患者中14 例癥狀顯著改善。與治療前相比，治療后6 分鐘步行距離、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)、三尖瓣反流峰速、收縮期肺動脈壓、下腔靜脈內(nèi)徑均顯著改善（P 均＜0.05），左心房前后徑和右心室前后徑與治療前相比無顯著變化（P均＞0.05）。1 例患者應用伊伐布雷定后出現(xiàn)光幻視現(xiàn)象，減量后光幻視癥狀消失，無不良心血管事件發(fā)生。結(jié)論：對于肺動脈高壓致右心功能不全伴竇性心動過速患者，在常規(guī)藥物治療基礎上加用伊伐布雷定可有效降低心率和肺動脈壓，改善左心室功能及臨床癥狀，且不良反應輕微。

關鍵詞 伊伐布雷定；肺動脈高壓；右心衰竭；心功能

肺動脈高壓患者右心功能不全是右心室后負荷增加導致心輸出量不足和（或）中心靜脈壓升高而引起的復雜臨床綜合征[1]。盡管內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）、磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑和前列環(huán)素類似物的應用改善了肺動脈高壓患者預后，但肺動脈高壓的發(fā)病率和死亡率仍較高[2-3]，其中右心功能不全與肺動脈高壓患者的預后密切相關[4-6]。目前肺動脈高壓繼發(fā)右心功能不全的主要治療策略為利尿劑和地高辛，但效果有限[7-8]。伊伐布雷定通過特異性抑制心臟竇房結(jié)起搏的If 電流減慢起搏細胞的自發(fā)放電，從而劑量依賴性降低心率，延長心臟舒張期，改善冠狀動脈血供[9]?，F(xiàn)有研究表明，伊伐布雷定可在最佳藥物治療基礎上進一步提高心率偏快合并射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的生活質(zhì)量，降低再住院率和心血管死亡風險[10-11]。伊伐布雷定在慢性心力衰竭和慢性冠狀動脈綜合征之外其他心血管領域研究較少，Correale 等[12]在10 例肺動脈高壓患者中應用伊伐布雷定3 個月后心率降低，活動耐量改善。本研究旨在觀察伊伐布雷定治療肺動脈高壓致右心功能不全伴竇性心動過速患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

研究對象：本研究為回顧性描述性研究，收集2018 年1 月至2020 年10 月在首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院住院治療的肺動脈高壓致右心功能不全患者，應用依度云數(shù)據(jù)篩選接受伊伐布雷定（2.5～7.5 mg，2 次/d）治療的患者。納入標準為：（1）滿足2015 年歐洲心臟病學會（ESC）肺動脈高壓診治指南的肺動脈高壓標準[13]；（2）存在呼吸困難和水腫等體循環(huán)靜脈淤血和右心排血量減少的癥狀和體征，心電圖、X 線胸片和超聲心動圖等相關檢查明確右心結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，或有右心內(nèi)壓增加的客觀依據(jù)[14]；（3）在入選前已接受利尿劑、規(guī)范的心力衰竭、呼吸系統(tǒng)藥物治療，必要時應用ERA、PDE5抑制劑和前列環(huán)素類似物治療。規(guī)范藥物治療后心率＞80 次/min。排除標準：急性失代償性心力衰竭；病態(tài)竇房結(jié)綜合征；高度房室傳導阻滯；心房顫動或心房撲動；嚴重的肝臟、腎臟及甲狀腺疾病。研究最終納入肺動脈高壓致右心功能不全合并竇性心動過速且接受伊伐布雷定治療患者25 例。

臨床資料收集：采用電子病歷系統(tǒng)收集患者的人口學資料（年齡、性別）、體重指數(shù)、肺動脈高壓分類、NYHA 心功能分級、6 分鐘步行距離、心率、收縮壓、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、超聲心動圖指標[左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），三尖瓣反流峰速、右心室前后徑（RVD）、左心房前后徑（LAD）、下腔靜脈內(nèi)徑（IVCD）、收縮期肺動脈壓（SPAP）]以及臨床用藥情況。收縮期肺動脈壓=三尖瓣反流壓差+右心房壓。依據(jù)IVCD 及下腔靜脈吸氣塌陷率估測右心房壓，當IVCD＜2.1cm，且吸氣塌陷率＞50%時，估測右心房壓為5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；當IVC＜2.1 cm，且吸氣塌陷率≤50%時，估測右心房壓為10 mmHg；當內(nèi)徑IVC ≥2.1 cm，且吸氣塌陷率≤50%，估測右心房壓為15 mmHg。

隨訪：通過病例系統(tǒng)收集或電話聯(lián)系接受伊伐布雷定治療后患者情況，2021 年1 月前對所有入組患者進行門診復診，復查12 導聯(lián)心電圖、實驗室指標和超聲心動圖結(jié)果，重新評估NYHA 心功能分級、6 分鐘步行距離及嚴重不良事件(急性失代償性心力衰竭、死亡)。

統(tǒng)計學方法：采用 SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。對計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料用

表示，不服從正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示，分類資料用例表示。均數(shù)比較采用 Wilcoxon 符號秩檢驗，采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 25 例患者的一般臨床資料

25 例患者中男性21 例，年齡（63.0±15.2）歲。其他人口統(tǒng)計學資料包括診斷、NYHA 心功能分級、實驗室檢查、超聲心動圖結(jié)果及合并用藥見表1。

表1 25 例患者的一般臨床資料

注：RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；LAD：左心房前后徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分數(shù)；RVD：右心室前后徑；IVCD：下腔靜脈內(nèi)徑；SPAP：收縮期肺動脈壓；NT-proBNP：N 末端 B 型利鈉肽原。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 25 例患者伊伐布雷定治療前后心率、收縮壓、活動耐量變化（表2）

表2 25 例患者伊伐布雷定治療前后心率、6 分鐘步行距離及收縮壓比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

與治療前相比，經(jīng)伊伐布雷定治療后患者平均心率降低（P＜0.001），收縮壓無顯著變化，6 分鐘步行距離顯著改善（P＜0.001）。接受伊伐布雷定治療的25 例患者心悸癥狀均有改善，11 例患者服用伊伐布雷定后NYHA 心功能分級有改善。存在呼吸困難癥狀的16 例患者中14 例癥狀有明顯改善。

2.3 25 例患者伊伐布雷定治療前后患者心功能指標比較（表3）

表3 25 例患者伊伐布雷定治療前、后實驗室及超聲心動圖指標比較

注：NT-proBNP：N 末端 B 型利鈉肽原；LAD：左心房前后徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分數(shù)；RVD：右心室前后徑；IVCD：下腔靜脈內(nèi)徑；SPAP：收縮期肺動脈壓。1 mmHg=0.133 kPa

與治療前相比，經(jīng)伊伐布雷定治療后，NTproBNP 水平、LVEDD、LVEF、三尖瓣反流峰速、SPAP、IVCD均顯著改善（P 均＜0.05），LAD 和RVD 無顯著變化（P 均＞0.05）。伊伐布雷定治療期間有1 例患者出現(xiàn)光幻視現(xiàn)象，減量后逐漸消失。治療期間無嚴重心動過緩、高度房室傳導阻滯、惡性心律失常和心原性休克發(fā)生。

3 討論

近些年，靶向藥物的進展改善了肺動脈高壓患者預后，但我國的研究表明，在廣泛應用靶向藥物治療后肺動脈高壓患者的3 年生存率仍僅為75.1%[15]，國外相關研究顯示，5 年生存率約為57%[5]。近期有研究顯示，重度毛細血管前肺動脈高壓患者仰臥運動后心率與平均肺動脈壓呈強線性關系[16]，早期已有研究證實了健康男性、冠心病和慢性心力衰竭患者的心率增快與死亡率增加相關，心率增快已成為心血管病和心力衰竭治療的重要靶點[17]。

伊伐布雷定通過特異性抑制竇房結(jié)If 電流降低竇性心律，減慢心率的同時不影響心肌收縮力和心臟傳導。研究已證實，伊伐布雷定可顯著改善心率偏快的心力衰竭患者的癥狀及遠期預后[9]。部分研究顯示，伊伐布雷定可改善合并心率增快的多臟器功能不全危重癥患者的臨床預后[18-19]。Kolomoets 等[20]開展的一項隨機、單中心、雙盲、安慰劑對照、交叉試驗表明，伊伐布雷定對哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者選擇性降低心率效果顯著，而對呼吸功能或癥狀沒有影響，并且伊伐布雷定降低COPD 患者的平均肺動脈壓，提高6 分鐘步行距離和血氧飽和度等。Akhmetzianova 等[21]研究同樣表明，在重度COPD 患者應用伊伐布雷定可顯著降低肺動脈壓和心率，增加運動耐量，且無不良影響。

本研究中，25 例患者均在遵循指南推薦的規(guī)范藥物治療基礎上加用伊伐布雷定治療，其中9 例左心疾病所致肺動脈高壓患者中有7 例在β 受體阻滯劑基礎上加用伊伐布雷定，其余18 例患者均應用地高辛增強心肌收縮力，入院后加用伊伐布雷定降心率治療。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應用伊伐布雷定治療3～6 個月后患者心率、NT-proBNP、LVEDd、三尖瓣反流峰速、SPAP 顯著下降，6 分鐘步行距離、LVEF 明顯改善，近一半患者NYHA 心功能分級有改善。這表明肺動脈高壓致右心功能不全伴心率增快患者應用伊伐布雷定可有效改善左心重構(gòu)及功能，降低肺動脈壓，提高活動耐量及生活質(zhì)量，此外重癥肺動脈壓患者因右心衰竭和右心后負荷增加導致左心室回心血量減少，可出現(xiàn)血壓偏低，應用伊洛前列素、鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑等靶向藥物可能進一步降低體循環(huán)低血壓而影響預后[22]。本研究顯示，對于肺動脈高壓患者，伊伐布雷定降低心率的同時對收縮壓無明顯影響。

重癥肺動脈高壓患者心率增快可導致血流動力學不穩(wěn)定、呼吸困難加重和再住院率增加。有效降低心率可以顯著延長心室舒張期，增加左心室回流，降低肺循環(huán)舒張期后負荷，減少肺循環(huán)血流量和淤血，有助于進一步降低肺動脈壓及呼吸困難癥狀，同時延長舒張壓有助于改善冠脈血流及改善左心功能。目前臨床常用降心率藥物β 受體阻滯劑因負性肌力作用及呼吸道作用而不被指南推薦用于大多數(shù)類型肺動脈高壓患者，指南僅推薦鈣拮抗劑用于血管反應試驗陽性的肺動脈高壓患者[23]。因此，肺動脈高壓患者在規(guī)范治療的基礎上加用伊伐布雷定可有效控制心率，改善左心功能，降低肺動脈壓，改善臨床癥狀及生活質(zhì)量，且不良反應少，安全性良好。

本研究存在一定局限性：樣本量較??；為回顧性研究，部分患者超聲心動圖檢查中未常規(guī)進行三尖瓣環(huán)收縮期位移測量；故未能比較右心室收縮功能變化。伊伐布雷定對肺動脈高壓患者右心功能及結(jié)構(gòu)影響仍需要更長時間隨訪及更全面超聲心動圖指標評估。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻

[1]Vonk-Noordegraaf A,Haddad F,Chin KM,et al.Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension:physiology and pathobiology[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(25 Suppl):D22-D33.DOI:10.1016/j.jacc.2013.10.027.

[2]Thomas CA,Anderson RJ,Condon DF,et al.Diagnosis and management of pulmonary hypertension in the modern era:insights from the 6th World Symposium[J].Pulm Ther,2020,6(1):9-22.DOI:10.1007/s41030-019-00105-5.

[3]羅勤,柳志紅.肺動脈高壓靶向藥物治療原則與進展[J].中國循環(huán)雜志,2020,35(6)
:611-614.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2020.06.017.

[4]Ghio S,Pazzano AS,Klersy C,et al.Clinical and prognostic relevance of echocardiographic evaluation of right ventricular geometry in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension[J].Am J Cardiol,2011,107(4):628-632.DOI:10.1016/j.amjcard.2010.10.027.

[5]Benza RL,Miller DP,Gomberg-Maitland M,et al.Predicting survival in pulmonary arterial hypertension:insights from the registry to evaluate early and long-term pulmonary arterial hypertension disease management (REVEAL)[J].Circulation,2010,122(2):164-172.DOI:10.1161/circulationaha.109.898122.

[6]Humbert M,Sitbon O,Chaouat A,et al.Survival in patients with idiopathic,familial,and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era[J].Circulation,2010,122(2):156-163.DOI:10.1161/circulationaha.109.911818.

[7]Konstam MA,Kiernan MS,Bernstein D,et al.Evaluation and management of right-sided heart failure:a scientific statement from the American Heart Association[J].Circulation,2018,137(20):e578-e622.DOI:10.1161/CIR.0000000000000560.

[8]趙智慧,晏露,柳志紅,等.托伐普坦治療肺動脈高壓所致右心衰竭患者的有效性及安全性研究[J].中國循環(huán)雜志,2019,34(7)
:688-692.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2019.07.012.

[9]Manz M,Reuter M,Lauck G,et al.A single intravenous dose of ivabradine,a novel I(f) inhibitor,lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction[J].Cardiology,2003,100(3):149-155.DOI:10.1159/000073933.

[10] Swedberg K,Komajda M,B?hm M,et al.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT):a randomised placebo-controlled study[J].Lancet,2010,376(9744):875-885.DOI:10.1016/s0140-6736(10)61198-1.

[11] Zugck C,Stork S,Stockl G,et al.Long-term treatment with ivabradine over 12months in patients with chronic heart failure in clinical practice:Effect on symptoms,quality of life and hospitalizations[J].Int J Cardiol,2017,240:258-264.DOI:10.1016/j.ijcard.2017.03.131.

[12] Correale M,Brunetti ND,Montrone D,et al.Functional improvement in pulmonary arterial hypertension patients treated with ivabradine[J].J Card Fail,2014,20(5):373-375.DOI:10.1016/j.cardfail.2014.02.005.

[13] Galie N,Humbert M,Vachiery JL,et al.2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension:The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS):Endorsed by:Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC),International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)[J].Eur Heart J,2016,37(1):67-119.DOI:10.1093/eurheartj/ehv317.

[14] 中華醫(yī)學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.右心衰竭診斷和治療中國專家共識[J].中華心血管病雜志,2012,40(6)
:449-461.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2012.06.001.

[15] Zhang R,Dai LZ,Xie WP,et al.Survival of Chinese patients with pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era[J].Chest,2011,140(2):301-309.DOI:10.1378/chest.10-2327.

[16] Chemla D,Castelain V,Hoette S,et al.Strong linear relationship between heart rate and mean pulmonary artery pressure in exercising patients with severe precapillary pulmonary hypertension[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2013,305(5):H769-H777.DOI:10.1152/ajpheart.00258.2013.

[17] Custodis F,Reil JC,Laufs U,et al.Heart rate:a global target for cardiovascular disease and therapy along the cardiovascular disease continuum[J].J Cardiol,2013,62(3):183-187.DOI:10.1016/j.jjcc.2013.02.018.

[18] Nuding S,Ebelt H,Hoke RS,et al.Reducing elevated heart rate in patients with multiple organ dysfunction syndrome by the I (f) (funny channel current) inhibitor ivabradine:MODI (f)Y trial[J].Clin Res Cardiol,2011,100(10):915-923.DOI:10.1007/s00392-011-0323-2.

[19] De Santis V,Vitale D,Santoro A,et al.Ivabradine:potential clinical applications in critically ill patients[J].Clin Res Cardiol,2013,102(3):171-178.DOI:10.1007/s00392-012-0516-3.

[20] Kolomoets NM,Bakshiev VI,Zarubina EG,et al.Clinical efficiency of ivabradine in patients with cardiorespiratory pathology[J].Klin Med (Mosk),2008,86(5):44-54.

[21] Akhmetzianova éKh,Ga?nitdinova VV,Bakirov AB,et al.Effect of ivabradine on pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease[J].Kardiologiia,2012,52(2):41-46.

[22] White J,Hopkins RO,Glissmeyer EW,et al.Cognitive,emotional,and quality of life outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Respir Res,2006,7(1):55.DOI:10.1186/1465-9921-7-55.

[23] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組,中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會肺栓塞與肺血管病工作委員會,全國肺栓塞與肺血管病防治協(xié)作組,等.中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)[J].中華醫(yī)學雜志,2021,101(1)
:11-51.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20201008-02778.

Efficacy and Safety of Ivabradine in the Treatment of Right Heart Failure With Sinus Tachycardia Caused by Pulmonary Hypertension

HE Xiaoquan,ZHOU Li,GAO Xiangyu,QIU Hui,YAO Daokuo,SHEN Aidong,ZHAO Shumei,ZHAO Huiqiang,CHEN Hui.Cardiovascular Center,Capital Medical University Affiliated Beijing Friendship Hospital,Beijing (100015),China

Abstract Objectives:To observe the efficacy and safety of ivabradine on top of standard medication in the treatment of patients with right heart failure with sinus tachycardia caused by pulmonary hypertension.Methods:A total of 25 patients with right heart failure with sinus tachycardia caused by pulmonary arterial hypertension,who were hospitalized in Capital Medical University Affiliated Beijing Friendship Hospital from January 2018 to December 2020,were included in this study.On top of standard medication including oxygen therapy,diuretics and cardiovascular drugs,ivabradine treatment (2.5-7.5 mg twice/day) was added to these patients.Heart rate and biventricular function before and after the treatment of ivabradine were compared.Clinical symptoms and the occurrence of adverse reactions during treatment were also observed.Results:After treatment with ivabradine,the heart rate was significantly lower than before the treatment ([73.3±8.2]beat/min vs.[96.9±9.2] beat/min,P＜0.001),NYHA heart function classification improved in 11 patients,and dyspnea symptoms were relieved in 14 out of 16 symptomatic patients.After the ivabradine treatment,the 6-minute walk distance,NT-proBNP level,left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD),left ventricular ejection fraction (LVEF),tricuspid regurgitation velocity (TRV),systolic pulmonary artery pressure (SPAP),and inferior vena cava diameter (IVCD) were all significantly improved as compared with before treatment levels (all P＜0.05).The anteroposterior diameter of the left atrium and the right ventricle remained unchanged post treatment (all P＞0.05).During the treatment of ivabradine,one patient had phoenixes and the symptoms disappeared after the dose of ivabradine was reduced.There were no adverse cardiovascular events such as bradycardia,high-grade atrioventricular block,malignant arrhythmia,and cardiogenic shock after ivabradine treatment.Conclusions:Adding ivabradine on top of standard medication is safe and can effectively reduce heart rate and pulmonary artery pressure,improve left ventricular function,and relieve the clinical symptoms with minor adverse reactions in right heart failure patients complicating with sinus tachycardia caused by pulmonary arterial hypertension.

Key words ivabradine;pulmonary hypertension;right heart failure;cardiac function

基金項目：北京友誼醫(yī)院科研科研啟動基金資助項目（yyqdkt2017-33）；北京市醫(yī)管局科研培育計劃（PX2017030）；北京市臨床重點?？祈椖浚?018-204）

作者單位：100015 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 心臟中心

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2022）05-0472-05

DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2022.05.004

(Chinese Circulation Journal,2022,37:472.)

（收稿日期：2021-10-13）

（編輯：許菁）