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阿司匹林用于心血管疾病一級預(yù)防的進展 Advances in aspirin for primary prevention of cardiovascular diseases 諸葛瑞琪 劉梅林 作者單位：100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院老年病內(nèi)科 通信作者：劉梅林，電子信箱：liumeilin@hotmail.com 多年來，阿司匹林廣泛用于心血管疾病的一級和二級預(yù)防。多項大型臨床試驗和薈萃分析證實了阿司匹林在心血管疾病二級預(yù)防中的獲益[1-5]。而近年，隨著更多臨床研究結(jié)果的發(fā)布，阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的作用遭受質(zhì)疑，國內(nèi)外心血管疾病預(yù)防指南和共識對阿司匹林的一級預(yù)防推薦也進行了更新?，F(xiàn)將阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的相關(guān)研究進展概述如下。 阿司匹林首次出現(xiàn)在心血管疾病一級預(yù)防指南中是基于20世紀80年代至21世紀初的多項大型研究結(jié)果[6-9]。2018年以來，多項大型阿司匹林一級預(yù)防的臨床研究結(jié)果陸續(xù)發(fā)表，引發(fā)學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注和爭議。 ARRIVE研究[10]是一項隨機、雙盲、多中心研究，共納入12 546例中等心血管風(fēng)險(10年心血管風(fēng)險10%~20%)的非糖尿病患者，平均年齡(63.9±7.1)歲，隨機分成阿司匹林(100 mg/d)組或安慰劑組，中位隨訪時間60個月。結(jié)果顯示，兩組主要復(fù)合終點事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(HR：0.96，95%CI：0.81~1.13)，阿司匹林組總心肌梗死事件和非致死性心肌梗死發(fā)生率更低(HR：0.53，95%CI：0.36~0.79；HR：0.55，95%CI：0.36~0.84)，而胃腸道出血事件(主要是輕微出血)增加(HR：2.11，95%CI：1.36~3.28)。ASCEND研究[11]納入了15 480例年齡≥40歲的糖尿病患者(5年心血管風(fēng)險<5%或5%~10%)，隨機服用腸溶阿司匹林100 mg/d或安慰劑，平均隨訪7.4年。結(jié)果顯示，阿司匹林組主要復(fù)合終點事件發(fā)生率(非致死性心肌梗死、非致死性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心血管死亡)顯著低于安慰劑組(HR：0.88，95%CI：0.79~0.97)，總死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異。阿司匹林組大出血事件發(fā)生率顯著高于安慰劑組(HR：1.29，95%CI：1.09~1.52)，其中多數(shù)為消化道出血，致死性出血及出血性卒中的發(fā)生率未增加。ASPREE研究[12]從社區(qū)納入了年齡70歲以上、無基礎(chǔ)心血管疾病的老年人共19 114例，中位年齡74歲，隨機分為腸溶阿司匹林100 mg/d組和安慰劑組，中位隨訪4.7年。結(jié)果顯示，兩組心血管事件(HR：0.95，95%CI：0.83~1.08)及其他主要終點事件(死亡、癡呆或持續(xù)性身體殘疾)(HR：1.01，95%CI：0.92~1.11)的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，未延長5年無殘疾生存期。阿司匹林組癌癥相關(guān)死亡(HR：1.31，95%CI：1.10~1.56)、全因死亡(HR：1.14，95%CI：1.01~1.29)和嚴重出血事件(HR：1.38，95%CI：1.18~1.62)的發(fā)生率均高于安慰劑組。 TIPS-3研究[13]是一項最新的隨機、雙盲、對照研究，入選具有中危心血管風(fēng)險、年齡≥50歲男性或≥55歲女性共計5 713人，平均年齡63.9歲，隨訪時間4.6年。入選者隨機分為阿司匹林/安慰劑組、復(fù)方制劑(辛伐他汀+阿替洛爾+氫氯噻嗪+雷米普利)/安慰劑組、阿司匹林聯(lián)合復(fù)方制劑/安慰劑組。結(jié)果顯示，相比于安慰劑，單用復(fù)方制劑可使主要復(fù)合終點事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中、心力衰竭、心原性猝死及血運重建)風(fēng)險下降21%(HR：0.79，95%CI：0.63~1.00)，單用阿司匹林可使復(fù)合終點事件風(fēng)險下降14%(HR：0.86，95%CI：0.67~1.10)，復(fù)方制劑聯(lián)合阿司匹林75 mg/d可使復(fù)合終點事件風(fēng)險下降31%(HR：0.69，95%CI：0.50~0.97)。此外，TIPS-3研究顯示，阿司匹林75 mg/d組與安慰劑組出血風(fēng)險相當(dāng)，并未顯著增加出血風(fēng)險。 2019年，美國心臟病學(xué)會雜志(J Am Coll Cardiol)發(fā)表的薈萃分析[14]納入了15項隨機對照試驗、共計165 502例患者，結(jié)果顯示阿司匹林一級預(yù)防顯著降低非致死性缺血事件，同時顯著增加非致死性出血事件。此外，在隨訪時間≥5年的人群中，阿司匹林顯著降低全因死亡率。同年，發(fā)表在JAMA上的薈萃分析[15]納入13項隨機對照試驗、共計164 225例患者，結(jié)果顯示阿司匹林顯著減少主要心血管事件，同時顯著增加大出血事件，主要心血管事件減少和大出血事件增加風(fēng)險相似。Mahmoud等[16]的薈萃分析納入了11項阿司匹林一級預(yù)防隨機對照試驗研究，入選157 248例無心血管疾病的患者，結(jié)果顯示阿司匹林治療可減少心肌梗死發(fā)生率，不減少全因死亡率，但增加主要出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險。 2021年，Lancet雜志發(fā)表的薈萃分析[17]納入TIPS-3、HOPE-3和PolyIran研究，共計18 162例患者，旨在評價包含或不含阿司匹林的一級預(yù)防方案的療效差異。結(jié)果顯示，復(fù)方制劑組(至少包含兩種降壓藥物及他汀類藥物，同時包含或不含小劑量阿司匹林)主要復(fù)合終點事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組。相比不含阿司匹林的復(fù)方制劑組，包含阿司匹林的復(fù)方制劑組主要復(fù)合終點事件發(fā)生率及各分終點事件發(fā)生率降低程度更顯著。包含阿司匹林的復(fù)方制劑組消化道出血事件發(fā)生率更高，但出血性卒中、致死性大出血及消化性潰瘍發(fā)生率各組間無統(tǒng)計學(xué)差異。同年，一項薈萃分析[18]納入了32 024例有糖尿病的一級預(yù)防人群，結(jié)果顯示服用阿司匹林進行一級預(yù)防的糖尿病患者較未服用阿司匹林的患者主要心血管事件發(fā)生率更低，總死亡率及出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。2022年，美國預(yù)防服務(wù)工作組(United States Preventative Services Task Force，USPSTF)回顧總結(jié)了阿司匹林用于心血管疾病及結(jié)直腸癌一級預(yù)防中的最新證據(jù)并更新了USPSTF薈萃分析[19]，分析結(jié)果顯示，每日服用低劑量阿司匹林(≤100 mg)降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中的風(fēng)險，但同時增加消化道大出血及顱內(nèi)出血的風(fēng)險(高級別證據(jù))。每日服用低劑量阿司匹林有助于輕微降低心血管死亡率(中等級別證據(jù))，長期服用(超過10年)可能降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(低級別證據(jù))。 2022年，Calderone等[20]發(fā)表了迄今關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防療效最大樣本量的薈萃分析，納入21項隨機對照研究、共173 810例無心血管疾病的患者，結(jié)果顯示阿司匹林可降低主要不良心血管事件風(fēng)險，但增加大出血及消化道出血風(fēng)險，年齡<65歲的年輕人群獲益相對更大。2022年發(fā)表在歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)雜志上的一項研究[21]評估了服用阿司匹林與心力衰竭發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，納入6項觀察性研究、共30 827例有心力衰竭危險因素的年齡≥40歲的患者，平均(66.8±9.2)歲，其中22 069例(73.6%)為無心血管疾病的一級預(yù)防人群，結(jié)果顯示在平均隨訪5.3年期間，相比于基線時未服用阿司匹林的患者，每日服用阿司匹林的患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險增加26%(HR：1.26，95%CI：1.10~1.44，P≤0.001)。在無心血管疾病的一級預(yù)防人群亞組中，每日服用阿司匹林的患者心力衰竭風(fēng)險增加27%(HR：1.27，95%CI：1.10~1.46，P＝0.001)且獨立于其他危險因素。 繼ARRIVE、ASCEND及ASPREE研究結(jié)果發(fā)布后，各國指南關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防相繼更新，如表1所示。2022年4月USPSTF發(fā)布阿司匹林用于預(yù)防心血管疾病的推薦聲明[22]，首次取消對于60歲以上人群個體化應(yīng)用阿司匹林的建議，不推薦在≥60歲的成年人中開始使用低劑量阿司匹林進行心血管疾病一級預(yù)防。USPSTF建議，對于10年心血管疾病風(fēng)險≥10%的40~59歲成年人可根據(jù)個體情況并充分溝通后決定是否開始使用低劑量阿司匹林進行一級預(yù)防。 表1 阿司匹林用于心血管疾病一級預(yù)防的指南及共識推薦[22-27]
注：ACC/AHA：美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會；ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾??；ESC：歐洲心臟病學(xué)會；ADA：美國糖尿病學(xué)會；USPSTF：美國預(yù)防服務(wù)工作組 近年關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防的研究顯示，受試者的心血管病危險因素在研究過程中得到較好的控制，較入選時的心血管病風(fēng)險降低，有可能弱化了阿司匹林對心血管結(jié)局的獲益。鑒于阿司匹林導(dǎo)致的出血風(fēng)險增加，不推薦心血管疾病低中危風(fēng)險，尤其是老年患者使用阿司匹林進行一級預(yù)防。2021年發(fā)布的TIPS-3研究結(jié)果顯示，在已接受規(guī)范降壓、調(diào)脂治療且排除了高出血風(fēng)險的人群，阿司匹林可能為動脈粥樣硬化性心血管疾病中高?；颊邘磉M一步獲益。 基于當(dāng)前研究證據(jù)，ACC/AHA、ADA、ESC更新的心血管病預(yù)防指南，推薦阿司匹林一級預(yù)防用于40~70歲、動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險高且出血風(fēng)險較低的人群可能獲益，使用與否應(yīng)由患者和醫(yī)師共同決策。筆者認為，現(xiàn)有的研究尚不能否定阿司匹林用于心血管病高危群體的獲益，鑒于我國整體心血管危險因素控制不佳人群的占比較高，對于心血管病高風(fēng)險、低出血風(fēng)險的個體仍應(yīng)考慮服用小劑量阿司匹林一級預(yù)防。此外，臨床研究中多使用阿司匹林100 mg/d，缺乏更低劑量或個體化劑量的大規(guī)模臨床研究以及中國人群數(shù)據(jù)，如何評估獲益-風(fēng)險比使患者最大獲益、減少出血等不良反應(yīng)是今后面臨的重要課題，期待未來進行相關(guān)臨床研究回答目前存在的問題。 參考文獻 [1] Angiolillo DJ, Capodanno D. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Disease in the 21st Century: A Review of the Evidence[J]. Am J Cardiol, 2021, 144Suppl 1: S15-S22. 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