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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 癌細(xì)胞究竟為什么有著如此強(qiáng)大的侵襲性？當(dāng)你體驗(yàn)一下癌細(xì)胞的日常，或許就能有所體會(huì)。假設(shè)你是一枚癌細(xì)胞，周圍也有很多的癌細(xì)胞鄰居。一開始環(huán)境確實(shí)優(yōu)渥，大家享受著源源不斷的食物。由于這種飯來張口的日子過得太好，部落發(fā)展的速度那叫一個(gè)快，不僅新生人口多，壽命還特別長。慢慢地，癌細(xì)胞部落逐漸比周圍的正常部落大了太多，社區(qū)開始擁擠得不像話，每天還得搶著吃飯，周圍有些不滿的鄰居開始慫恿你一起搬家。
你下定決心要跑路了，但是前路漫漫，你也不知道要漂泊多久，口糧補(bǔ)給可得做好，要是跑到一半累了可能丟了小命。你看了看自己的發(fā)動(dòng)機(jī)，決定給它來個(gè)翻新升級(jí)，更新?lián)Q代之后，發(fā)動(dòng)機(jī)效率和功能提升了數(shù)倍，這下萬事俱備，可以即刻脫離原有基地了。這就是《自然》最新研究發(fā)現(xiàn)的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移會(huì)發(fā)生的場景，而描述中對(duì)應(yīng)的發(fā)動(dòng)機(jī)就是細(xì)胞中一個(gè)個(gè)線粒體。德國癌癥研究中心的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌細(xì)胞計(jì)劃侵襲擴(kuò)散時(shí)，它們線粒體的RNA會(huì)被修飾，從而幫助它們完成轉(zhuǎn)移任務(wù)。
癌細(xì)胞之所以這么做，還是因?yàn)閮蓚€(gè)字：“能量”。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移其實(shí)是一個(gè)非常耗能的過程，它們非常依賴線粒體來實(shí)現(xiàn)能量供給。而線粒體不僅可以產(chǎn)能，它還有著自己特有的遺傳物質(zhì)，這些基因可以用于生成能量生產(chǎn)時(shí)呼吸鏈所需的蛋白。當(dāng)然，這一過程仍然遵循著中心法則，轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）需要根據(jù)密碼子來運(yùn)送對(duì)應(yīng)的氨基酸，最后合成一條完整的肽鏈，最后變成呼吸鏈中可用的蛋白。研究團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞線粒體的tRNA上多了一點(diǎn)點(diǎn)修飾，5-甲基胞嘧啶（m5C），這是胞嘧啶甲基化的形式，原本也是基因調(diào)控的一種手段。
▲檢測線粒體tRNA中的m5C和5-醛基胞嘧啶（f5C）（圖片來源：參考資料[3]）而出現(xiàn)在線粒體中時(shí)，會(huì)讓基因表達(dá)水平發(fā)生改變，它們呼吸鏈上的組分因此也大大增加，進(jìn)一步提升了這條產(chǎn)能流水線的功率，更多ATP的出現(xiàn)也讓癌細(xì)胞活力滿滿。這種修飾是癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移所需的重要條件，擁有更多的ATP會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞從腫瘤團(tuán)塊上分離，成為游離的癌細(xì)胞。如果癌細(xì)胞缺乏m5C，那么它們只能退而求其次選擇糖酵解作為產(chǎn)能途徑，這種供能水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以支撐癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。在研究者后續(xù)的分析中，他們也確定了可能造成m5C大量發(fā)生的罪魁禍?zhǔn)?，甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN3。當(dāng)作者設(shè)法關(guān)閉NSUN3的表達(dá)，線粒體tRNA的m5C修飾也減少了，與此同時(shí)，癌細(xì)胞的侵襲性也顯著降低。
值得關(guān)注的是，這一現(xiàn)象在真實(shí)世界中同樣存在，根據(jù)研究者對(duì)頭頸癌患者的數(shù)據(jù)分析，細(xì)胞層面NSUN3和m5C水平升高可以作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測標(biāo)志，并且這些患者的進(jìn)展和預(yù)后也可能會(huì)更差。當(dāng)然，有了這一發(fā)現(xiàn)意味著我們可能又多了一條抵御癌細(xì)胞的方法。根據(jù)研究者介紹，目前已經(jīng)有一些藥物能夠抑制線粒體蛋白合成，而對(duì)其他蛋白沒有什么影響。這些藥物很可能可以模擬關(guān)閉NSUN3的功能。而氯霉素或強(qiáng)力霉素也被發(fā)現(xiàn)可以減少癌細(xì)胞的侵襲性擴(kuò)散過程?！?/span>抑制NSUN3是減緩癌轉(zhuǎn)移的潛力方向，當(dāng)然我們要盡量減少線粒體蛋白合成受阻的副作用，”研究的主要作者M(jìn)ichaela Frye博士表示。雙喜臨門，最新一期《自然》中另一篇報(bào)道也提到了阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制，英國癌癥研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種名為GREM1的蛋白能夠保證胰腺癌細(xì)胞維持在較為穩(wěn)定的類型。
一旦某些基因影響發(fā)生，GREM1表達(dá)受損后，癌細(xì)胞會(huì)迅速轉(zhuǎn)變形狀，獲得全新特性，變成更具侵襲性的癌細(xì)胞類型。這樣的轉(zhuǎn)變足夠讓癌細(xì)胞遷徙到身體的其他部位。該項(xiàng)研究同樣提出提升GREM1水平可以成為一種逆轉(zhuǎn)癌癥侵襲性轉(zhuǎn)變的方法，可以讓癌癥危險(xiǎn)性下降。這些發(fā)現(xiàn)再一次為我們迎來全新的抗腫瘤療法帶來了曙光，也希望它們能早日走上臨床，真正造福癌癥患者。參考資料： [1] RNA modifications in mitochondria promote invasive spread of cancer. Retrieved June 29, 2022 from https://www./news-releases/957286 [2] Scientists discover mechanism controlling spread of pancreatic cancer. Retrieved June 29, 2022 from https://www./news-releases/957291 [3] Sylvain Delaunay et al, Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis. Nature 2022, https:///10.1038/s41586-022-04898-5
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