前列腺癌來勢洶洶，GnRH拮抗劑如何抗“雄”——聽李響教授講前“腺”故事

導(dǎo)讀：前列腺癌是泌尿男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響我國男性健康。內(nèi)分泌治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的重要治療手段。本期《腫瘤瞭望》特邀四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科李響教授對前列腺癌內(nèi)分泌治療進行深入探討，并對現(xiàn)有前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物進行了詳細(xì)介紹。

內(nèi)分泌治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)治療

隨著生活方式不斷改變，以及近二十年來對前列腺癌開展了廣泛檢查和篩查，我國前列腺癌發(fā)病率逐年上升，前列腺癌在大中城市越來越成為泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤中非常重要的病種。隨著前列腺癌篩查項目的普及，越來越多相對早期、能夠接受前列腺癌根治手術(shù)的患者被發(fā)現(xiàn)。即便如此，在中國很多地市級醫(yī)院，還是有很多前列腺癌患者就診時已發(fā)展到轉(zhuǎn)移性前列腺癌階段，其中以骨轉(zhuǎn)移為主。

對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌，前列腺癌根治性手術(shù)或根治性放療往往難以達到令人滿意的臨床療效，在這種情況下，前列腺癌的基礎(chǔ)治療應(yīng)該采取全身系統(tǒng)性治療。在其他瘤種，系統(tǒng)性治療為化療，而前列腺癌的基礎(chǔ)的全身性治療為去除雄激素的內(nèi)分泌治療。

前列腺是男性的一個性腺器官，其正常細(xì)胞的生長和增殖，以及前列腺癌細(xì)胞的生長增殖都依賴于體內(nèi)的雄激素。無論癌細(xì)胞在前列腺癌局部，還是已經(jīng)轉(zhuǎn)移到盆腔淋巴結(jié)或盆腔外淋巴結(jié)、骨、內(nèi)臟（例如肺、肝）等身體其他部位，癌細(xì)胞只要是來源于前列腺，在早期沒有開始治療之前，都依賴于體內(nèi)的雄激素。因此，去除體內(nèi)的雄激素，即前列腺癌的內(nèi)分泌治療，就能夠達到有效的系統(tǒng)化全身治療的作用，等同于在其他腫瘤中全身化療的作用。

前列腺癌內(nèi)分泌治療的兩種手段：手術(shù)去勢和藥物去勢

正常男性體內(nèi)的雄激素主要由睪丸產(chǎn)生。30年前，泌尿外科學(xué)界去除體內(nèi)雄激素的最直接的主要手段是切除睪丸內(nèi)產(chǎn)生雄激素的組織，甚至是雙側(cè)睪丸切除，我們稱之為去勢（castration）治療。但手術(shù)去勢可能給患者帶來負(fù)面的心理影響，生活質(zhì)量下降，使患者在社會交往和對完整人格的認(rèn)識上產(chǎn)生障礙。能否采取不切除睪丸的非外科方式，就能達到使睪丸不分泌雄激素、降低雄激素水平的目的？過去二三十年，藥學(xué)界和醫(yī)學(xué)界對此進行了探索。

睪丸產(chǎn)生雄激素受大腦中垂體產(chǎn)生的促性腺激素的調(diào)節(jié)，而垂體又受到下丘腦產(chǎn)生的促性腺激素釋放激素（GnRH）的作用。因此，藥學(xué)界和醫(yī)學(xué)界開發(fā)出兩大類藥物。

一是GnRH激動劑，包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。其作用機理為GnRH激動劑作用于垂體，刺激垂體大量分泌促性腺激素，促性腺激素作用于睪丸使其大量分泌雄激素，分泌睪酮，短期內(nèi)大量的睪酮反過來抑制垂體分泌激素，從而起到負(fù)反饋的作用機制。雖然GnRH激動劑會使體內(nèi)的雄激素降到非常低的水平，但在開始應(yīng)用GnRH激動劑的一段時間內(nèi)，其實體內(nèi)的雄激素是短時間急劇增加的，我們稱之為“閃爍現(xiàn)象”。此時，對于前列腺癌細(xì)胞而言，這不會抑制其活性，反而會刺激其活性，導(dǎo)致病情加重，例如原來沒有骨痛的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用GnRH激動劑2~3周后反而出現(xiàn)骨痛。為阻斷這種“閃爍作用”，我們常需要用一些口服藥物來阻斷癌細(xì)胞表面的雄激素受體。

二是GnRH拮抗劑，主要藥物為地加瑞克。GnRH拮抗劑主要的作用是抑制垂體短期內(nèi)大量分泌促性腺激素。應(yīng)用地加瑞克后，垂體2~3天內(nèi)就不再分泌刺激睪丸的促性腺激素，睪丸所產(chǎn)生的睪酮這類雄激素就會迅速降低到一定的水平，不會出現(xiàn)雄激素急劇增加、病情“內(nèi)爍”的現(xiàn)象。

地加瑞克在前列腺癌內(nèi)分泌治療中獨具優(yōu)勢

地加瑞克這類GnRH拮抗劑應(yīng)用后不會發(fā)生“閃爍現(xiàn)象”，與GnRH激動劑的這一區(qū)別使地加瑞克在臨床應(yīng)用上有其獨特的特點。

1.迅速降酮 避免病情加重 臨床上，如果在應(yīng)用GnRH激動劑之前使用封閉雄激素受體的抗雄藥物，對于轉(zhuǎn)移病灶少、無臨床癥狀的發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，無論使用GnRH激動劑還是拮抗劑，對患者整體的病情影響不大，都能夠有效去除體內(nèi)雄激素，達到有效治療的目的。但對于骨轉(zhuǎn)移灶明顯、本身骨病灶已經(jīng)很活躍、已經(jīng)有明顯骨痛甚至有發(fā)生脊柱骨折風(fēng)險的患者，應(yīng)該首選地加瑞克這類GnRH拮抗劑，避免閃爍現(xiàn)象，在2~3天內(nèi)就能夠使體內(nèi)睪酮水平降低到相當(dāng)于手術(shù)切除睪丸所達到的去勢水平，達到迅速降酮、迅速改善病情、避免病情加重的目的。

2.不需聯(lián)合抗雄藥物 地加瑞克這類GnRH拮抗劑可以直接應(yīng)用，不需事先使用抗雄藥物。

3.迅速降低血清前列腺癌特異性抗原（PSA） 研究表明，地加瑞克除了能夠迅速降低血清睪酮水平、改善病情外，還能迅速降低血清PSA水平。PSA是前列腺癌治療中一個有效反映治療療效的指標(biāo)。如果在去除雄激素的內(nèi)分泌治療的早期，前列腺癌患者的血清PSA水平能夠更快降到非常低的水平（＜0.2 ng/ml），患者長期的療效會更好。

結(jié)語

內(nèi)分泌治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)治療，而GnRH拮抗劑是非常接近于手術(shù)切除睪丸內(nèi)產(chǎn)生雄激素組織的去勢治療手段，不會對患者的心理和生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。地加瑞克作為國內(nèi)現(xiàn)有唯一的前列腺癌治療GnRH拮抗劑，顯示出明顯的臨床優(yōu)越性，其能夠迅速降酮，有效避免“閃爍效應(yīng)”，不需聯(lián)合抗雄治療，并顯著降低患者血清PSA水平，為患者帶來長期臨床獲益。相信隨著醫(yī)保政策的支持，地加瑞克這類GnRH拮抗劑會更加廣泛地應(yīng)用于臨床實踐，使更多前列腺癌患者受益。

專家簡介

李響 教授

四川大學(xué)華西醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師

四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科 副主任

中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會泌尿微創(chuàng)學(xué)組 委員兼副秘書長

中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會機器人學(xué)組 委員

中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會國際交流委員會 副主任

中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會 腎癌學(xué)組 副組長

中國前列腺癌診治指南、陰莖癌診治指南 編委