最新ＷＨＯ分類^［1－6］ 將黏膜黑色素瘤（Ｍｕｃｏｓａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ，ＭＭ）分為黑色素瘤，ＮＯＳ、結(jié)節(jié)性黑色素瘤及黏膜雀斑樣黑色素瘤，有的將促結(jié)締組織增生性黑色素瘤（DM）列為亞型^［6］ ，ＤＭ除親神經(jīng)性外，Ｓ?100與 ｐ53陽性，而神經(jīng)纖維瘤均呈陰性^［7］ 。本文參考文獻，就ＭＭ研究的最新進展及新版相關(guān)內(nèi)容做一介紹。

命名

ＭＭ 被定義為一種起源于非角化性濕黏膜（ｎｏｎ?ｋｅｒａｔｉｎｉｓｉｎｇ ｗｅｔ ｍｕｃｏｓａ） 而非皮膚的黑色素細胞惡性腫瘤。最早于１８５９年由 Ｗｅｂｅｒ ＣＯ 描述，直到2009年才正式被美國癌癥聯(lián)合會（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ，ＡＪＣＣ）收錄為獨立病種， 隨后推出了特定的ｍｍＴＮＭ分期^［８］ 。請注意其正確 表述，不是（鼻腔）黑色素瘤或（鼻腔黏膜）黑色素瘤，而是（鼻腔）黏膜黑色素瘤。

病因?qū)W

ＭＭ病因不明?？赡芷鹪从谏窠?jīng)外胚層的樹突狀黑色素細胞，與先前存在的黏膜痣相關(guān)，通過連續(xù)性積累的遺傳和分子改變而發(fā)生惡變。與皮膚黑色 素瘤不同，ＭＭ與陽光暴露無關(guān)^［1，4］ 。

流行病學

ＭＭ占全部黑色素瘤的1％，鼻腔鼻竇腫瘤的4％?；颊邿o性別差異，但發(fā)病率存在種族差異。可發(fā)生于任何年齡，70歲達高峰，而30歲以前罕見。Ｌｉａｎ等^［９］報道的706例國人中，鼻腔和鼻竇ＭＭ占23％，口腔占１５％。與其他部位相比，口腔ＭＭ出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的比例較高。盡管白種人皮膚黑色素瘤（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ，ＣＭ）患者比日本高4～10倍，但在日本，頭頸部ＭＭ占所有黑色素瘤的8％，而白種人為1％。口腔ＭＭ好發(fā)于腭部和牙齦，發(fā)病率具有顯著的種族和地區(qū)差異，亞洲和非洲人群發(fā)病率顯著高于西方國家^［1］ 。Ｌｅｅ 等^［10］ 指出與口腔相比，鼻腔和鼻竇 ＭＭ具有不同的臨床行為和預(yù)后，鼻竇ＭＭ中ＮＲＡＳ和ＴＥＲＴ啟動子突變率明顯高于口腔ＭＭ（ Ｐ ＜ 0.05），屬于不同的病種。Ｂｉｓｈｏｐ等^［11］ 分析了ＳＥＥＲ數(shù)據(jù)庫中1988—2010年間診斷的不同解剖起源的黑色素瘤共229714例， 其中ＣＭ 為219890例；眼黑色素瘤7069例；ＭＭ共2755例，占所有病例的1.2％，女性多見，平均發(fā)病年齡67歲，而ＣＭ為55歲。ＭＭ發(fā)病率不足消化系統(tǒng)腫瘤的1％，但５年相對生存率更差，局部治療似乎不足以控制病情，故將 ＭＭ 獨立出來^［5］ 。ＭＭ占外陰及陰道惡性腫瘤的5％^［6］ ，患者平均年齡65歲。歐洲人外陰及陰道 ＭＭ占所有黑色素瘤的1％，但在黑種人中高達25％。

臨床病理分期

1970年Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ^［12］將 ＭＭ 分為Ⅰ期（局限于原發(fā)部位：Ｎ0 ／ Ｍ0 ）、Ⅱ期（伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：Ｎ＋ ／ Ｍ0 ）和Ⅲ期（伴遠處轉(zhuǎn)移：Ｍ１ ）。該分類簡潔明了， 廣受歡迎，缺點是沒有考慮到局部擴展的程度，無視淋巴結(jié)受累情況，以至于75％ ～ 95％的患者被判為Ⅰ期。為此，Ｐｒａｓａｄ 等^［13］基于浸潤深度進行微觀分級，分為3個水平 （ ｌｅｖｅｌ）：1 級為原位病變；2級浸潤局限于固有層（局限浸潤）；3級浸潤肌肉、軟骨和或骨 （ 深 部 浸 潤）。2009年ＡＪＣＣ 第７版設(shè)立ｍｍＴＮＭ，鑒于黏膜黑色素瘤的系統(tǒng)侵蝕性，它不再具有 Ｔ１ 或 Ｔ2期，而起點即為 Ｔ3 。分類方式類似于間變性甲狀腺癌，即沒有Ⅰ和Ⅱ分期，僅保留Ⅲ期和 Ⅳ期，這意味著只要診斷為頭頸部 ＭＭ，就一定是晚期。Ⅲ期包括無局部或遠處轉(zhuǎn)移的黏膜疾?。虎羝谟址譃椤埃痢?“Ｂ”和“Ｃ”三類，其中ⅣＡ期包括 Ｔ3 和 Ｔ4ａ（伴或不伴局部轉(zhuǎn)移和無遠處轉(zhuǎn)移的中度晚期疾病），ⅣＢ包括Ｔ4ｂ腫瘤（非常晚期的疾病，任何Ｎ臨床階段和無遠處轉(zhuǎn)移），ⅣＣ包括任何 Ｔ和任何Ｎ臨床階段，但證實有遠處轉(zhuǎn)移。ＡＪＣＣ 第8版將黏膜黑色素瘤和Ｍｅｒｋｅｌ細胞癌從皮膚癌中單獨分出^［14］ ，與第 ７ 版相比，變化不多。不論交界痣惡變而來， 還是一開始就發(fā)生 （ ｄｅ ｎｏｖｏ）， 盡管被 刪 除^［15］ ，但此前中國專家組認為，頭頸黏膜 ＭＭ 事實上存在早期，即具有 Ｔ1 、Ｔ2期，具體分為：Ｔ1 ，原位黏 膜 ＭＭ（原位淺表擴散型）；Ｔ2ａ，腫瘤浸潤黏膜固有層乳頭；Ｔ2ｂ ，腫瘤浸潤黏膜固有層網(wǎng)狀層。

臨床表現(xiàn)

鼻腔 ＭＭ 最常見于鼻中隔和鼻側(cè)壁，其次為鼻腔、鼻竇聯(lián)合發(fā)生，也可單發(fā)于鼻竇，主要為上頜竇。主要表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血或持續(xù)流涕等，類似鼻竇炎。口腔 ＭＭ 多見于腭部（44％）或牙齦（33％），其次為頰黏膜、口底和舌部。通常無痛性息肉狀腫塊， 邊界不清，可呈黑色、灰色或紫紅色、紅色。典型病變表現(xiàn)為多發(fā)或廣泛的色素斑點伴結(jié)節(jié)性生長，約 １ ／ ３ 的病例可見潰瘍，骨侵犯常見，就診時常為晚 期。黏膜黑色素瘤早期臨床癥狀也基本遵循皮膚黑 色素瘤“ＡＢＣＤＥ 法則”：Ａ—非對稱 （ ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）；Ｂ—邊緣不規(guī)則 （ ｂｏｒｄｅｒ ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ）；Ｃ—顏色變化 （ｃｏｌｏｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）；Ｄ—直徑 （ｄｉａｍｅｔｅｒ），要警惕直徑＞ 4ｍｍ 的色素斑；Ｅ—隆起 （ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ），一些早期腫瘤會有輕微隆起，高出正常黏膜表面，Ｅ同時代表演 進 （ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）。ＭＭ與其他色素沉著性病變不同， 通常形成侵襲及破壞周圍組織的腫塊伴出血、疼痛或不適。生殖道 ＭＭ 依部位不同可表現(xiàn)為腫塊、黃斑、無色素病變和／ 或出血。

病理學特征

６. １ 大體檢查鼻腔 ＭＭ 表面常呈黑色、斑點或結(jié)節(jié)狀。切面通常為均一的黑色或深色?？谇?ＭＭ 除去唇紅緣，大部分存在于腭和齒齦的角質(zhì)化黏膜中，早期表現(xiàn)為放射狀生長階段 （ ｒａｄｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｐｈａｓｅ， ＲＧＰ），常表現(xiàn)為雀斑樣單個細胞沿皮膚?黏 膜的交界區(qū)生長（雀斑樣黏膜黑色素瘤），但很快向下轉(zhuǎn)為垂直生長期 （ｖｅｒｔｉｃａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｐｈａｓｅ， ＶＧＰ），病變常不對稱，大小 1.5～4.0 ｃｍ。典型表現(xiàn)為潰瘍性息肉樣浸潤灶，大部分病例存在色素沉積。肛管或陰道病變外形不規(guī)則，質(zhì)地較軟，色澤大多呈黑色或棕色，若中國水墨畫，病變大小不一，小者呈斑點狀， 大的長至巨大，形成腫塊伴潰瘍及出血。缺乏色素者呈灰白或白色，但無黑色素性ＭＭ的原發(fā)瘤若發(fā) 生轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶或繼發(fā)瘤也可含有黑色素而呈黑褐色，對診斷具有重要的提示作用。

６. ２ 光鏡鏡下可分成原位、侵襲型和混合型三種亞型。原位病變約占20％，單個細胞或形成痣狀巢團，表面上皮可完整， 伴或不伴佩 吉特樣播散 （ｐａｇｅｔｏｉｄ ｓｐｒｅａｄ）；侵襲型細胞多形性明顯，從圓形 （ｒｏｕｎｄ） 或未分化 （ ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）、紡錘形／ 梭形 （ｆｕｓｉｆｏｒｍ ／ ｓｐｉｎｄｌｅ）、上皮樣 （ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ），到多邊形／ 多形性 （ｐｏｌｙｈｅｄｒａｌ／ ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ）、小細胞 （ｍｉｃｒｏｃｙｔｉｃ）、 漿細胞樣 （ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ）、橫紋肌樣 （ｒｈａｂｄｏｉｄ）或它們的組合，排列成實性（ ｓｏｌｉｄ ）、 血管外皮瘤樣 （ ｐｅｒｉｔｈｅｌｉｏｍａｔｏｕｓ ）、 車輻狀 （ ｓｔｏｒｉｆｏｒｍ ）、 腺泡狀 （ａｌｖｅｏｌａｒ）、假乳頭狀 （ｐｓｅｕｄｏｐａｐｉｌｌａｒｙ），可伴佩吉特樣播散及間質(zhì)浸潤，細胞非典型明顯，可見顯著核仁，也可缺乏。核分裂活躍，常＞10／10ＨＰＦｓ；混合型者在侵襲型病灶邊緣交界處或上皮?間質(zhì)界面往往可見殘存的原位ＭＭ區(qū)域，成為原發(fā)性ＭＭ的診斷線索。可見衛(wèi)星病灶，與腫瘤相鄰。ＭＭ光鏡下診斷的可靠依據(jù)是細胞胞質(zhì)中或間質(zhì)內(nèi)見到黃褐色色素顆粒，粗細不一，大小不等，不折光。6％ ～ 50％的色素極少稱為少色素性 （ｍｉｎｉｍａｌ ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、寡色素性（ ｏｌｉｇｏｍｅｌａｎｏｔｉｃ ）或無色素性黑色素瘤（ａｍｅｌａｎｏｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ），極易誤診，尤其在活檢小標本或未做免疫組化時。所謂的無色素性很可能是個懶人式的偽概念，多取材或高倍鏡下（電腦采圖系統(tǒng)屏幕中比鏡頭下更容易觀察）總能看到一些色 素，不要誤認為含鐵血黃素。侵犯上皮、上皮“交界 性”變化、八字形或芽瓣狀核及大核仁是其組織學特征性改變。形態(tài)似癌非癌、似肉瘤非肉瘤所謂的四不像，腫瘤細胞從大到小，從圓形到梭形，從規(guī)則到奇異乃至多核巨細胞，從富于色素到缺乏色素，同一病例中多種組織結(jié)構(gòu)和細胞形態(tài)混合存在，鏡下幾乎囊括了所有惡性腫瘤的組織結(jié)構(gòu)或細胞學改變。近年來ＭＭ發(fā)病率上升，很可能歸功于免疫組化的進展，缺乏標記物的情況下，曾經(jīng)的一些 ＭＭ 或 許誤認為是癌或肉瘤。個體化治療要求精準診斷， 所以標記非常重要。 

６. ３ 免疫組織化學Ｓ?100并非特異性指標，聯(lián)合應(yīng)用ＨＭＢ4、ＭｅｌａｎＡ、ＭＩＴＦ及ＳＯＸ?10等有助于診斷與鑒別診斷。

６. ４ 分子病理學對分子靶向治療至關(guān)重要，分子分型是傳統(tǒng)解剖分期、組織學分類和分級的有益補充^{［16－18］} 。與積累性日光損傷（ＣＳＤ）引起的皮膚黑色素瘤相比，ＭＭ 體細胞突變負荷低，ＫＩＴ和ＮＲＡＳ突變多而ＢＲＡＦ突變少（ ＜10％）^［2，11］ 。原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶之間存在ＢＲＡＦ突變差異，表明腫瘤內(nèi)存在異質(zhì)性。有人發(fā)現(xiàn)，直腸黏膜黑色素瘤可能與ＨＰＶ感染相關(guān)^［19］ 。 

診斷與鑒別診斷

ＭＭ是罕見、形態(tài)多樣具有高度侵襲性的腫瘤， 常因缺乏黑色素和部位隱藏而導(dǎo)致誤診或漏診。典型臨床癥狀和體征是診斷第一手資料，影像學及實 驗室檢查是必要的輔助方法，而病理檢查是ＭＭ確診的金標準，術(shù)前或術(shù)中的病理檢查，不僅直接決定手術(shù)方式，而且影響患者預(yù)后。首先必須排除其他部位的黑色素瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤邊緣正常黏膜有非典型的痣細胞或色素增多是診斷黏膜原發(fā)惡黑可靠依據(jù)。原發(fā)者多呈孤立性息肉狀，與表皮有“交界性” 活動，而轉(zhuǎn)移者多有其他部位原發(fā)病灶。顯著的核仁或大而多色的細胞核，顯得很突出，但也不必刻意強調(diào)核仁，因為有的ＭＭ缺乏此種特征。非皮膚部位形態(tài)怪異的惡性腫瘤，永遠都不要忘記黏膜黑色素瘤。光鏡下胞質(zhì)中或間質(zhì)內(nèi)見到黃褐色、粗細不一、大小不等的不折光的色素顆粒為可靠依據(jù)。有時候色素過多，以至于影響觀察，可行脫色素處理。上皮樣型需與非角化鱗狀細胞癌、低分化腺癌等鑒別；小細胞型需與非霍奇金淋巴瘤、嗅母細胞瘤、小細胞癌、 鼻竇未分化癌、 ＮＵＴ 癌、 橫紋肌肉瘤、 Ｅｗｉｎｇｓ／ ＰＮＥＴ 等鑒別；梭形細胞型需與纖維源性、肌原性、神經(jīng)源性、成骨源性肉瘤（如骨肉瘤）以及肉瘤樣癌鑒別。黑色素細胞的數(shù)量、位置、厚度及非典型對前驅(qū)病變等的鑒別診斷具有一定意義。黏膜雀斑樣黑色素瘤的單個細胞常沿黏膜鱗狀上皮交界面呈流水樣雀斑狀生長，細胞有異型，僅晚期出現(xiàn)嵌套及佩吉特樣散布到上皮細胞的趨勢。黏膜雀斑被定義為基底角質(zhì)形成細胞色素過度沉著性斑塊，黑色素細胞數(shù)量增加，而黏膜黑變病的黑色素細胞數(shù)量并不增加，黏膜雀斑缺乏黑色素細胞巢，與雀斑樣痣及原位黑色素瘤不同，后者非典型增生的細胞廣泛而連續(xù)性增生，厚度增加但基膜完整，缺乏上皮及間質(zhì)浸潤，而ＭＭ腫瘤細胞具有向黏膜表面浸潤的現(xiàn)象，常并發(fā)糜爛甚至潰瘍。

治療

浸潤厚度（Ｂｒｅｓｌｏｗ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ 或 Ｃｌａｒｋ’ ｓ ｌｅｖｅｌｓ） 及核分裂數(shù)是最重要的預(yù)后因素，應(yīng)根據(jù)發(fā)病部位、 腫瘤分期采取綜合策略。完整切除是關(guān)鍵，若手術(shù)切緣無法達到充分陰性，應(yīng)著重于控制局部疾病和減少遠處轉(zhuǎn)移。對于復(fù)發(fā)而無遠處轉(zhuǎn)移的患者，可首次合理切除腫瘤，再行二次手術(shù)鞏固療效，也可用Ｍｏｈｓ顯微外科術(shù)或消融術(shù) （ａｂｌａｔｉｖｅ ｓｕｒｇｅｒｙ）。研究表明，手術(shù)和內(nèi)鏡切除患者的總體生存率（ Ｐ ＝ 0.66）和無病生存率（Ｐ＝0.73）并無顯著差異。ＣＴ及ＭＲＩ在確定可切除性方面至關(guān)重要，Ｔ上ＭＭ表現(xiàn)為低信 號， 預(yù)加權(quán)Ｔ２加權(quán)圖像１圖像可增強。ＰＥＴ ／ ＣＴ 可判斷 ＭＭ 的臨床分期 （ ｃＴＮＭ）、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。多學科協(xié)作 （ＭＤＴ）包括完善術(shù)前評估、合理確定手術(shù)方式和切除范圍以及必要的術(shù)后綜合性治療。對于無法切除的ⅣＢ和ⅣＣ期患者，可選用全身治療。放療可改善區(qū)域治療，但不能減少整體生存率。分子靶向治療^{［16－18］} 如 ＰＤ?１加阿西替尼（ａｘｉｔｉｎｉｂ）已經(jīng)取得不菲的效果^［18］ 。

預(yù)后

總體上ＭＭ預(yù)后較差，5年生存率不足30％。影響預(yù)后的因素包括腫瘤浸潤深度、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯及癌基因異常等。患者年齡60歲以上、復(fù)發(fā)病例及腫瘤最大徑＞3ｃｍ預(yù)后較差。當腫瘤伴有深處浸潤、壞死及血管受累時，提示預(yù)后不良。在皮膚，Ｃｌａｒｋ侵襲水平和Ｂｒｅｓｌｏｗ 浸潤厚度仍然是黑色素瘤預(yù)后的主要指標，但對于于黏膜黑色素瘤由于送檢的標本常破碎，無法進行完整、準確地評估切緣，應(yīng)用受到局限。皮膚黑色素瘤浸潤厚度 ≤1.0ｍｍ，推薦安全切緣為1ｃｍ；厚度在1.01～ 2ｍｍ時，安全切緣為1～2ｃｍ；厚度＞2 ｍｍ 時，安全切緣為2ｃｍ，而頭頸部、消化系統(tǒng)及女性生殖器官ＭＭ受限于復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，擴大切除的邊緣很難做到與皮膚一致，因此必須根據(jù)解剖部位來綜合考慮，推薦術(shù)中鏡下評估，安全切緣至少為2ｍｍ。對于ｃＮ０患者，不建議行選擇性淋巴結(jié)清掃，而淋巴結(jié)臨床陽性患者，在原發(fā)灶擴大切除的基礎(chǔ)上，應(yīng)行區(qū)域頸淋巴清掃術(shù)。

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［１６］ Ｙａｎ Ｘ， Ｓｈｅｎｇ Ｘ， Ｃｈｉ Ｚ， ｅｔ ａｌ． Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｍｅｌａｎｏｍａ ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０２１， ３９（８）：８８１－８８９． 

［１７］ Ｎａｇａｒａｊａｎ Ｐ． Ｍｕｃｏｓａｌ Ｍｅｌａｎｏｍａｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｇｅｎｉｔａｌ ｔｒａｃｔ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ ［ Ｊ］． Ｓｕｒｇ Ｐａｔｈｏｌ Ｃｌｉｎ， ２０２１， １４（２）：２２５－２３５． 

［１８］ Ｔａｎｇ Ｂ， Ｍｏ Ｊ， Ｙａｎ Ｘ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅａｌ?ｗｏｒｌｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｘｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ?ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ － １ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ ［ Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ， ２０２１， １５６（８）：８３－９２．