|
心血管疾病和癌癥是世界上發(fā)病率和死亡率的兩大原因。這兩個看似不同的疾病過程卻是存在緊密的關(guān)聯(lián)。一方面，心血管疾病和癌癥經(jīng)常同時發(fā)生在同一個患者身上，而且往往會使彼此復(fù)雜化。另一方面，惡性腫瘤和心血管疾病存在共同的并發(fā)癥與致病因素。
代謝是心血管疾病和癌癥共同的中心機(jī)制，代謝重新編程在心血管疾病和癌癥中相互影響的認(rèn)識日益增長，為心臟-腫瘤學(xué) (cardio-oncology) 這一新興領(lǐng)域的內(nèi)在機(jī)理研究，提供了理論依據(jù)和方向。 
圖1 心臟腫瘤代謝重塑的可能機(jī)制 近日，心血管領(lǐng)域頂刊 Nature Reviews Cardiology 上發(fā)表了題為 Cardio-onco-metabolism: metabolic remodelling in cardiovascular disease and cancer 的最新綜述文章，從代謝的角度，深度描繪了心血管疾病與癌癥發(fā)生發(fā)展間'千絲萬縷'的生物學(xué)機(jī)制。 心血管疾病和癌癥經(jīng)常同時發(fā)生在同一個患者身上，而且往往會使彼此復(fù)雜化。一方面，心血管疾病和癌癥有幾個共同的并發(fā)后遺癥，包括糖尿病、血脂異常、惡病質(zhì)和免疫反應(yīng)受損。另一方面，癌癥是一種全身性疾病，通過幾個因素影響心血管系統(tǒng)，包括小分子的釋放、免疫細(xì)胞活動的調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)移性損害。癌癥患者患心血管疾病的風(fēng)險增加，許多癌癥療法也可能帶來心臟和血管的不良后遺癥。反之亦然，心血管疾病患者患癌癥 (反向心臟腫瘤) 的風(fēng)險也會明顯增加。
心血管疾病與癌癥的共病機(jī)制已被提出多種途徑和機(jī)制。首先，心血管疾病和癌癥具有共同的環(huán)境風(fēng)險因素，包括肥胖、吸煙和久坐不動的生活方式。此外，傳統(tǒng)的心血管危險因素，如血脂異常和高血壓，也可能與癌癥的發(fā)展有關(guān)[1]。其次，共享的基因變異可能解釋了心血管疾病和癌癥之間的聯(lián)系。例如，特定的遺傳遺傳變異 (例如在編碼WNT信號通路、Dyrk蛋白激酶家族和蛋氨酸通路組件的基因中) 與癌癥和心血管事件有關(guān)，如冠狀動脈疾病和心力衰竭。最后，炎癥是心血管疾病和癌癥的核心驅(qū)動因素。對干擾IL-1信號傳遞的化合物的研究，如Canakinumab (人抗IL-1β的單抗) 和Anakinra (一種IL-1受體拮抗劑)，證明其顯著降低了心血管事件和肺癌的發(fā)生率[2]。心肌細(xì)胞和癌細(xì)胞共享一種獨(dú)特的代謝，以在應(yīng)激期間維持關(guān)鍵的細(xì)胞功能。在正常生理條件下，心肌細(xì)胞主要通過脂肪酸代謝，來實現(xiàn)持續(xù)的ATP供應(yīng)，以用于收縮活動，同時維持結(jié)構(gòu)蛋白和脂類的合成。而在心臟疾病中，心肌細(xì)胞通過代謝重塑，以解決ATP需求和氧化過程之間的不匹配。例如，在衰竭的心臟中，心臟代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒釧TP供應(yīng)，創(chuàng)造出類似于腫瘤細(xì)胞的代謝譜。在心力衰竭發(fā)展過程中，氨基酸和酮體的利用相對于脂肪酸和碳水化合物的利用增加，谷氨酰胺和酮體的降解通過乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán) (見圖2)。在腫瘤中，癌細(xì)胞通過平衡分解代謝和合成代謝的需求來改變代謝途徑，以支持惡性腫瘤的獲得和維持。Warburg效應(yīng)的特征是癌細(xì)胞偏愛糖酵解并導(dǎo)致乳酸分泌增加，即使在有氧的情況下也是如此，這是許多增殖癌細(xì)胞中致癌代謝重塑中最廣為人知的例子。越來越多研究表明，腫瘤的代謝表型是異質(zhì)性的、動態(tài)的和靈活的。癌細(xì)胞的代謝失調(diào)可延伸到腫瘤微環(huán)境之外，并導(dǎo)致全身和心臟組織發(fā)生特有的變化。腫瘤內(nèi)在因素導(dǎo)致心血管失調(diào)的最好證據(jù)來自編碼代謝酶的基因變異，這些代謝酶可導(dǎo)致癌癥，但也可產(chǎn)生全身反應(yīng)。例如，IDH1和IDH2 (分別編碼胞質(zhì)異檸檬酸脫氫酶和線粒體異檸檬酸脫氫酶) 的體細(xì)胞突變在膠質(zhì)瘤(82%)、急性髓系白血病(15%)、結(jié)直腸癌(10%)和前列腺癌(1-3%)中被發(fā)現(xiàn)[3]。癌癥對心血管系統(tǒng)的整體影響取決于腫瘤的大小、腫瘤的血管生成、腫瘤對侵犯器官的保護(hù)和其他幾個因素。對這一概念的研究最多的是腫瘤型代謝物D2-HG (D-2-hydroxyglutarate, D-2-羥基戊二酸)。D2-HG的產(chǎn)生和釋放直接與心肌病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關(guān)。除此之外，參與琥珀酸代謝的SDH的編碼基因的變異也有報道與擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生有關(guān)，而琥珀酸本身就有很多報道與腫瘤非常相關(guān)。圖4 細(xì)胞突變的積累改變了腫瘤的代謝狀況，并影響了心血管系統(tǒng)抗癌治療可以通過多種機(jī)制誘發(fā)心血管疾病，包括直接的心臟毒性、對血管系統(tǒng)的影響以及對心血管和免疫穩(wěn)態(tài)的干擾。此外，抗癌療法可能也對新陳代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，這可能是系統(tǒng)性的，也可能對心臟產(chǎn)生獨(dú)特的干擾。由于這些療法的非特異性作用機(jī)制，心臟毒性可能涉及直接的細(xì)胞死亡和代謝后遺癥。傳統(tǒng)的抗癌療法，如蒽環(huán)類藥物和放射療法，長期以來一直被認(rèn)為與心血管后遺癥有關(guān)，包括心肌病和心肌缺血。對癌癥中調(diào)節(jié)失調(diào)的特定途徑的了解提高促進(jìn)了更有針對性治療的發(fā)展，但這些治療也與更多樣化的代謝失調(diào)有關(guān)。盡管生物制劑通常是相當(dāng)特異的，但小分子可能是混雜的，并導(dǎo)致對預(yù)期靶標(biāo)以外的激酶的非靶標(biāo)抑制。根據(jù)受影響的激酶的不同，可能會出現(xiàn)代謝失調(diào)。在過去的十年中，免疫療法徹底改變了抗癌治療。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可引起炎癥性毒性，包括心肌炎。細(xì)胞療法可導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征，表現(xiàn)為輕微到危及生命的癥狀，包括嚴(yán)重低血壓和血管滲漏[4]。新陳代謝中的開關(guān)不僅對能量消耗有影響，而且特定的底物也可以作為信號因子發(fā)揮作用。蛋白質(zhì)的翻譯后修飾與能量底物代謝有關(guān)，在信號傳遞、基因表達(dá)、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和相互作用以及酶動力學(xué)的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。從而形成 “代謝重塑-蛋白質(zhì)翻譯后修飾-心臟腫瘤” 通路，影響機(jī)體健康。圖6 代謝與翻譯后修飾的發(fā)生息息相關(guān)隨著修飾組學(xué)技術(shù)以及最新研究的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了更多的代謝中間產(chǎn)物也可以通過修飾調(diào)控蛋白質(zhì)功能與活性。近年來，對蛋白質(zhì)賴氨酸殘基進(jìn)行了進(jìn)一步研究后也發(fā)現(xiàn)了幾種額外的?；揎?，這些修飾均依賴于?；o酶A作為酰基供體。而?；o酶A是多種不同代謝途徑的中間產(chǎn)物，大量證據(jù)表明蛋白質(zhì)?；揎棇Υx是非常敏感的，并且也均在心血管疾病及腫瘤疾病中發(fā)揮重要的作用。這些酰化修飾擴(kuò)大了對心臟腫瘤與代謝的認(rèn)識，也為以代謝調(diào)控作為心臟腫瘤發(fā)生發(fā)展核心提供了更精細(xì)、更多維的研究角度。圖7 代謝中間產(chǎn)物鏈接下的?；揎?/span>- 乳酸化修飾(Lactylation) 來源于細(xì)胞葡萄糖代謝產(chǎn)生的乳酸，并受到糖酵解和線粒體氧化代謝的調(diào)控。在生命體內(nèi)諸多細(xì)胞的增殖過程中，有氧糖酵解功能都呈現(xiàn)增強(qiáng)趨勢進(jìn)而引起乳酸含量顯著增加 (Warburg效應(yīng))，這個過程中的乳酸累積會促進(jìn)蛋白質(zhì)乳酸化修飾水平，從而進(jìn)一步影響腫瘤發(fā)生發(fā)展。依賴Warburg效應(yīng)產(chǎn)生大量乳酸的代謝方式不僅見于腫瘤，還包括其他多種疾病，包括膿毒癥、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病和衰老。
- 琥珀?；?/strong>修飾(Succinylation) 的底物來源琥珀酸，也有報道參與多種生理過程，比如應(yīng)激、炎癥、神經(jīng)調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)；從而影響多種疾病如衰老、肥胖、腫瘤發(fā)生、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等。
- 巴豆?；揎?/strong> (Crotonylation) 是以巴豆酰輔酶 A為供體產(chǎn)生的一種修飾。巴豆?；揎?/span>水平在肝癌、胃癌和腎癌中降低，在甲狀腺癌、食道癌、胰腺癌和肺癌中升高，特別是，增加的Kcr水平會阻礙肝癌細(xì)胞的增殖。除了腫瘤，研究也發(fā)現(xiàn)組蛋白巴豆?；揎棿龠M(jìn)轉(zhuǎn)錄因子在心肌肥厚基因啟動子上募集，促進(jìn)心肌肥厚和心臟重塑的發(fā)生。
- β-羥基丁?；?nbsp;(β-hydroxybutyrylation) 是一種由β-羥基丁酸介導(dǎo)的蛋白質(zhì)新型?；揎?，其與脂肪酸氧化代謝、能量代謝調(diào)控密切相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)其功能廣泛，參與能量代謝、腫瘤發(fā)生、DNA損傷修復(fù)等眾多生物學(xué)過程。研究發(fā)現(xiàn)抑癌因子p53的β-羥基丁?；揎椏梢詼p弱其腫瘤抑制功能。
總的來說，代謝重塑作為癌細(xì)胞的生化指紋，會導(dǎo)致代謝物異常積累。這些代謝物主要通過非共價相互作用產(chǎn)生能量或作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)。隨著高靈敏度質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，各種代謝物通過賴氨酸?；问焦矁r修飾蛋白質(zhì)。這些修飾可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)信號通路，突出了代謝物的廣泛作用。因此，認(rèn)為能量底物只是一種燃料的觀點(diǎn)是不正確的，因為它忽視了內(nèi)部環(huán)境中代謝因素的多效性作用。從“代謝重塑-蛋白質(zhì)翻譯后修飾-心臟腫瘤”通路出發(fā)，對于心臟-腫瘤學(xué)的研究具有著重要的意義。
|
