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最近日本學者開展了一項大型的臨床試驗，旨在探討維生素D能否預防糖尿病的問題，文章發(fā)表在國際頂級醫(yī)學期刊《英國醫(yī)學雜志》（The BMJ）。

作者用不同的統(tǒng)計策略得到了兩種不同的結果：P>0.05和P<0.05，最終只能選擇前者，怏怏而歸！

我覺得這里面的東西值得我們一起來探討學習。

一、該研究的情況

該研究是一項雙盲、多中心、隨機、安慰劑對照研究，旨在評估每天0.75 μg的艾地骨化醇軟膠囊（eldecalcitol，一種活性維生素D3衍生物）能否降低糖耐量受損人群2型糖尿病的發(fā)病風險。

研究于2013年6月至2019年8月期間共招募來自日本32家醫(yī)學中心的3875例受試者，其中1256例受試者最終入組治療。受試者隨機分配接受艾地骨化醇（0.75 μg/天；n=630）或安慰劑（n=626）治療，治療時間為3年。

研究主要終點為糖尿病的發(fā)病，由于是隨訪研究，作者們把它轉為time-to-event指標，換言之是生存時間資料。

生存分析，有兩種方法，一種是單因素法，一般采用logRank檢驗，另外一種是多因素法，一般采用多因素Cox回歸，會納入一些協變量。

由于該研究是臨床試驗，其實往往單因素分析方法就OK了。當然也可以采用多因素分析方法，多因素分析方法可以略微提升檢驗效能。

本文同時呈現了兩種結果。其中多因素分析是補充性的分析方法，或者說，單因素是它們事先設定的主要統(tǒng)計學策略。

令人意外的是該研究兩種分析結果是截然不同的。。

二、兩種方法分析結果

首先是logRank分析法，單因素分析法。

We analysed progression to diabetes and regression to normoglycaemia with the log-rank test and two by four χ2 test, respectively.

中位隨訪2.9年后，活性維生素D組和安慰劑組分別有79例（12.5%）和89例（14.2%）受試者出現2型糖尿病（HR=0.87，95%CI: 0.67-1.17；P=0.39）。

然后是多因素Cox回歸，多因素回歸分析法。

校正混雜因素（包括年齡、性別、高血壓、BMI、家族史等）后的分析結果顯示，活性維生素D顯著降低了糖尿病的發(fā)病風險，降低幅度達到31%（HR=0.69，95%CI: 0.51-0.95；P=0.020）。

各位，你們看出來了，單因素沒有統(tǒng)計學差異，多因素則有。怎么下結論呢？

作者結論寫道：Treatment with eldecalcitol, an active vitamin D analogue, at a dose of 0.75 μg per day did not significantly reduce the incidence of diabetes and failed to increase the rate of regression to normoglycaemia compared with placebo among patients with impaired glucose tolerance who were at high risk for type 2 diabetes.

不是多因素有統(tǒng)計學意義嗎？作者又寫道。Although our study suggested the potential for a beneficial effect of active vitamin D treatment on the prevention of type 2 diabetes after adjustment for confounding factors, this finding should be replicated in further populations before its significance for public health can be fully appreciated。

上述這段話意思是這個研究結論是陰性的，多因素結果沒法作為我們下結論的依據。

3.鄭老師的統(tǒng)計學解讀

今天這個案例，主要從兩點來講，1是單因素與多因素結果的相似性和不同之處；2是醫(yī)學研究的嚴謹性與統(tǒng)計設計的重要性。

3.1 單因素與多因素結果的相似性和不同之處

很多學者在開始臨床研究時，一般只考慮基本的統(tǒng)計學方法，t檢驗、卡方檢驗、秩和檢驗、方差分析。這些都是單因素分析法，統(tǒng)計學還有諸多多因素分析的方法。在臨床試驗中，由于干預與對照組分組均衡，大部分場景下結果是非常相似的。

不過單因素和多因素分析的總是略微差別，甚至還會出現P>0.05變成<0.05的情況。

原因有兩點：第一，多因素回歸可以控制混雜偏倚，因此與單因素分析結果不一樣。第二，多因素回歸可以略微提高檢驗效能。

所以，日本的研究選擇單因素logRank分析是足夠的，但多因素Cox更值得推薦，畢竟它是多中心的臨床試驗。

我們國內的學術論述論文，很少采用多因素回歸的方法處理臨床試驗數據。既然高級統(tǒng)計學方法幾乎沒有成本，它既可控制偏倚，也可提高檢驗效能，為何不用呢？大部分情況下，高級統(tǒng)計學方法是更有利于陽性結果，干嘛不用呢？

請在臨床研究考慮調整協變量的多因素分析法！

2.2 醫(yī)學研究的嚴謹性與統(tǒng)計設計的重要性。

不同統(tǒng)計學方法，結果不一致的時候，我們如何處理？

那個陽性放哪個吧??！????   這行嗎？ 估計我們很多人都這么干！

嚴謹的臨床試驗，是萬萬不行的！

日本的臨床研究就給我們做了很好的示范。因為，該研究的主分析方法是單因素的logRank差異性檢驗！這種選擇，在研究設計時候，就已經明確，不是在統(tǒng)計學分析時候由統(tǒng)計師即興發(fā)揮！

設計決定所有一切! 統(tǒng)計分析也要遵從統(tǒng)計設計。

所以我說，在臨床研究中，特別是驗證性臨床研究，無論是臨床試驗還是真實世界研究，一般不推薦事后分析法--等數據到了，研判數據后再選擇統(tǒng)計學方法。一般推薦事先設計在確定研究方案時候，闡明統(tǒng)計方法，進行統(tǒng)計學設計。

我們要考慮好結局指標，然后確定好結局指標的采用的主分析方法是什么？主分析方法也要明確，到底是t檢驗還是線性回歸，卡方還是logistic回歸，是單因素法還是多因素法。

一個研究的結果是陽性還是陰性，不能我們能夠挑選的，是根據主分析方法來定的！

今天就到此為止！

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