子宮內生死之戰(zhàn)，Nature：母體為保衛(wèi)胎兒抵御細胞感染有多努力？

醫(yī)學abeycd 2022-06-19 發(fā)布于湖北

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摘要：母親從懷胎十月到分娩哺乳付出了極致的心血。科學家們曾在多年前就發(fā)現(xiàn)，新生嬰兒依靠從母親那里獲得的的免疫成分來抵御病原體的猛烈攻擊。最終，嬰兒隨著生長發(fā)育構建自己的免疫系統(tǒng)，并通過對抗病毒和細菌存活下來，免疫力也通過接種兒童疫苗得到增強。母體為保護嬰兒安全付出了諸多努力，這其中最重要的便是超級抗體。

2022年6月8日發(fā)表在Nature上的一項意義深遠的研究“Pregnancy enables antibody protection against intracellular infection”（圖1）為此提供了合理的解釋。此項研究探索了母親為嬰兒提供的免疫力是如何發(fā)揮作用的。研究人員通過模仿孕婦體內產(chǎn)生的增強抗體，或可創(chuàng)造出治療疾病的新藥以及預防疾病的加強疫苗。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

研究發(fā)現(xiàn)：

★適應性免疫成分被認為在抗菌宿主防御中發(fā)揮非重疊作用：抗體靶向細胞外環(huán)境中的病原體，T細胞消除細胞內的感染。依賴抗體從母親到嬰兒的垂直轉移免疫可以解釋新生兒對細胞內感染的易感性。

★妊娠誘導的抗體修飾能夠保護胎兒免受原型細胞內病原體李斯特菌的侵害。

★盡管母體B細胞對于產(chǎn)生介導垂直轉移保護的IgG（Immunoglobulin G）是必不可少的，但它們對于獲得保護功能的抗體是可有可無的，這需要唾液酸乙酰酯酶來使IgG可變區(qū)N連接聚糖上的末端唾液酸殘基去乙酰化。去乙酰化的單核細胞增生李斯特菌特異性IgG通過唾液酸受體CD22保護新生兒，它抑制了B細胞產(chǎn)生的IL-10，從而導致抗體介導的保護。將母胎視為一個聯(lián)合免疫單元，揭示了抗體對細胞內感染的保護作用，以及在懷孕和生命早期增強宿主防御的微調適應性。

兒童醫(yī)院傳染病科Sing Sing Way醫(yī)學博士表示：“多年來，科學家們認為抗體無法進入細胞內。“研究結果表明，懷孕會改變附著在抗體上的某些糖的結構，這使它們能夠保護嬰兒免受更廣泛的病原體的感染。”新生兒科醫(yī)學博士約翰埃里克森說：“母嬰是如此特別，這是唯有母親和她的孩子之間的親密聯(lián)系。這種特殊的聯(lián)系從嬰兒在子宮內就開始，并在出生后繼續(xù)存在。我很開心在我們的新生兒護理中心看到母親和嬰兒之間的親密關系。這一發(fā)現(xiàn)為開創(chuàng)專門針對孕婦和新生兒感染的新療法鋪平了道路。我相信這些發(fā)現(xiàn)也將對其他領域的基于抗體的療法產(chǎn)生深遠的影響。”

母體如何制造超級抗體

這項新研究確定了懷孕期間哪些特定的糖發(fā)生了變化，以及變化發(fā)生的方式和時間。在懷孕期間，唾液酸的“乙?；毙问睫D變?yōu)椤叭ヒ阴；毙问?。這種非常微妙的分子變化允許IgG—人體最常見的抗體類型，通過對脫乙酰糖有特異性反應的受體刺激免疫力來發(fā)揮更大的保護作用?！斑@種變化是允許母體抗體保護嬰兒免受細胞內感染的開關，”Way說。

加速抗體生產(chǎn)，探索疾病新型療法

通過使用先進的質譜技術研究小組確定了未生育小鼠與懷孕小鼠抗體之間的關鍵生化差異，確定了在懷孕期間這種轉變的酶。此外，研究人員通過向母親所生的幼崽提供實驗室培養(yǎng)的健康懷孕小鼠的抗體，成功地讓小鼠恢復了已失去的免疫保護，這些幼崽經(jīng)過基因編輯，缺乏從抗體中去除乙酰化以增強保護的能力。

目前學界已經(jīng)生產(chǎn)了數(shù)百種單克隆抗體，作為各種疾病的潛在治療藥物，包括癌癥、哮喘、多發(fā)性硬化癥以及難以撼動的病毒和細菌感染——包括為COVID-19迅速開發(fā)的新藥物。研究人員稱有些藥物已經(jīng)獲得FDA批準，還有更多正在進行臨床試驗。研究人員還說道：可以復制懷孕期間自然發(fā)生的抗體分子，以改變抗體刺激免疫系統(tǒng)的方式，從而微調其效果。這可能會改善對其他細胞內病原體引起的感染的治療，包括HIV和呼吸道合胞病毒；呼吸道合胞病毒是一種對嬰兒構成嚴重風險的常見病毒。

加強抵抗力：疫苗和母乳喂養(yǎng)同等重要

多年來，母乳喂養(yǎng)的好處已經(jīng)深入人心，其中一個重要因素是母體可以通過乳汁將抗體傳遞至嬰兒體內。研究表明，這種轉移的”開關”在哺乳期母親身上持續(xù)存在，因此母乳可以將具有增強保護力的抗體傳遞給嬰兒。

此外，Way教授強調：“這些研究強調了為育齡婦女接種可用疫苗的重要性，以及研究人員需要開發(fā)更多的疫苗來保護在孕婦或新生兒中尤為突出的感染。”這是因為免疫力需要持續(xù)存在于母親體內，才能轉移給她的孩子，如果沒有自然免疫或疫苗接種產(chǎn)生的免疫力，當“開關”在懷孕期間關閉時，免疫力就像電池斷電一般隨之喪失。

綜上，這項研究打破了以往的認知，對于科學家來說，這項發(fā)現(xiàn)還有著更普遍的應用前景。如果能復制懷孕期間自然發(fā)生的抗體變化、改變抗體刺激免疫系統(tǒng)的方式，那么就研發(fā)出專門針對孕婦和新生兒的感染，包括呼吸道合胞病毒和HIV感染的抗體療法。抗體是母親賦予孩子最珍貴的禮物，它給予了新生兒最初的保護。這份偉大的母愛，還將照亮更多疾病治療的道路。