本帖最后由 山頂洞人 于 2020-5-13 11:38 編輯 
新版《藥品管理法》在2019年12月1日已經(jīng)正式施行，突如其來的疫情讓大家對這次修訂更加重視。 我國引進(jìn)和實(shí)施"藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范"(GMP) 已有24年的歷史，隨著新版《藥品管理法》的頒布實(shí)施，施行了20多年的GMP認(rèn)證將正式退出歷史舞臺。雖然取消了GMP認(rèn)證，但并不意味著不需要符合GMP的要求，相反，新版《藥品管理法》規(guī)定從事藥品研制應(yīng)當(dāng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)，從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營，原料、輔料都需要符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)和藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范(GSP)要求，并且加強(qiáng)了藥品運(yùn)輸管理。 藥品管理以人民健康為中心，建立科學(xué)、嚴(yán)格的監(jiān)督管理制度，全面提升藥品質(zhì)量，保障用藥安全、有效、可及。那么，針對制藥企業(yè)，除了按照國家法規(guī)要求加強(qiáng)監(jiān)督管理，建立質(zhì)量管理體系之外，如何可以加強(qiáng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量，提高產(chǎn)量和生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)自動化，減少不合格批次和產(chǎn)品召回，節(jié)約成本，提升競爭力呢？ PAT過程分析技術(shù) 為了確保cGMP實(shí)現(xiàn)，F(xiàn)DA在2004年發(fā)布了PAT白皮書，提到PAT的推廣戰(zhàn)略是通過PAT使企業(yè)通過CMC和cGMP 的審查。 PAT(過程分析技術(shù))定義為"通過在生產(chǎn)過程中及時測量起始物料與過程物料以及工藝的關(guān)鍵質(zhì)量與性能特性，并以確保成品質(zhì)量為目標(biāo)設(shè)計、分析與控制制造的系統(tǒng)。" PAT可以測量原材料、中間體與產(chǎn)品，測量可提供重要的數(shù)據(jù)，以便于了解工藝變量對于基于化學(xué)、生物過程或顆粒系統(tǒng)的影響方式。PAT為測量之前未知的中間體、機(jī)理與終點(diǎn)提供了機(jī)會，可在研發(fā)、放大生產(chǎn)與制造過程中采用。 從過程運(yùn)行的信息化架構(gòu)來看，PAT處于過程信息系統(tǒng)的執(zhí)行層，即制造執(zhí)行系統(tǒng)(MES)之下。對比于傳統(tǒng)的MES架構(gòu)，引入PAT 使得MES對過程的了解得到了很大加強(qiáng)，這也是FDA 推廣PAT 的主要用意所在。 PAT在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)過程中的應(yīng)用 ·掌握每次實(shí)驗(yàn) 在研發(fā)過程中采用PAT可提供及時的測量結(jié)果，可展現(xiàn)之前未知的工藝組分及其關(guān)系。研究人員通過采集數(shù)據(jù)充足的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可深入了解每次制劑、發(fā)酵、反應(yīng)或結(jié)晶的機(jī)理。貫穿整個實(shí)驗(yàn)的連續(xù)數(shù)據(jù)流為工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量或下游工藝性能之間提供了銜接。通過實(shí)時數(shù)據(jù)，研究人員可快速掌握每次實(shí)驗(yàn)的情況，然后做出快速和合理的決定，以改進(jìn)隨后進(jìn)行的每次實(shí)驗(yàn)。然后做出快速和合理的決定，以改進(jìn)隨后進(jìn)行的每次實(shí)驗(yàn)。 ·提高生產(chǎn)效率 研究人員繪制實(shí)驗(yàn)條件產(chǎn)生的影響，并采集實(shí)證數(shù)據(jù)驗(yàn)證預(yù)測模型，然后工藝將會安全地放大生產(chǎn)。為了使每一名科研人員更快速了解和增強(qiáng)信心，全天24小時不間斷采集數(shù)據(jù)。PAT還可用于提供證明了解工藝的法規(guī)申報文件。 ·提高實(shí)驗(yàn)室安全性 原位測量通常比離線測量更加精確，原因是它們可避免取樣與樣品制備過程產(chǎn)生的誤差。在研發(fā)過程中使用PAT可最大限度降低工作人員進(jìn)行在線檢測時，提取有害材料樣品所產(chǎn)生的危險，尤其可降低使用有毒或腐蝕性材料操作，或者在高壓條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的風(fēng)險。 PAT在放大生產(chǎn)過程中的應(yīng)用 ·中試工廠故障檢測與優(yōu)化 在將工藝從實(shí)驗(yàn)室放大生產(chǎn)至中試工廠時，PAT可確保按部就班地進(jìn)行每一步。研究人員利用PAT開發(fā)"簽名"或"指紋"，從而在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中監(jiān)控工藝的可重現(xiàn)性。在放大生產(chǎn)過程中，工程師經(jīng)常利用PAT驗(yàn)證在間歇工藝中終點(diǎn)的一致性，或者在連續(xù)加工時是否保持穩(wěn)態(tài)運(yùn)行。在線監(jiān)控可提供連續(xù)數(shù)據(jù)流，無需采集、制備和分析樣品。這可使研究人員無需等待離線數(shù)據(jù)即可快速作出決定。因此，利用PAT獲取的包含豐富知識的工藝信息有助于快速排除故障、優(yōu)化與檢測錯誤。當(dāng)發(fā)生意外工藝偏差時，通常可使用PAT確定根本原因，例如：上游工藝條件出現(xiàn)偏差、存在雜質(zhì)或原材料問題等。對于取樣有可能對操作人員構(gòu)成危害的操作，可通過PAT了解放熱反應(yīng)的進(jìn)展情況，從而提高安全性。 ·生產(chǎn)過程中的故障排除與控制 最理想的結(jié)果是，工藝足夠可靠，即使是達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模也無需監(jiān)控。然而，許多工藝需要嚴(yán)密監(jiān)控，以確保一致性或改進(jìn)下游操作(尤其是首次達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模時)。PAT在生產(chǎn)領(lǐng)域的應(yīng)用通常分為兩個方面：收集信息提高工藝的總體可靠性，包括：通過故障排除確定發(fā)生工藝偏差的根本原因；對間歇或連續(xù)工藝進(jìn)行工藝控制，尤其在離線測量不穩(wěn)定、不頻繁、耗時或危險的情況下。 達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模時，PAT的投資回報通常顯而易見，這是因?yàn)镻AT可消除錯誤、提高產(chǎn)率和縮短批次時間，因此可節(jié)省大量成本。 PAT與QbD的關(guān)系 PAT的基本原理包括風(fēng)險管理思想、綜合系統(tǒng)的理念和實(shí)時放行。簡單地說，就是PAT通過對工藝過程中最能影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的生產(chǎn)中物料參數(shù)的實(shí)時測量與分析，判斷過程的終點(diǎn)，減少時間和資金的消耗，保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量，達(dá)到實(shí)時放行的目的。這就涉及QbD中的三個重要概念：關(guān)鍵物質(zhì)屬性(CMA)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性( CQA)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)。PAT測量是那些對最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)有決定性作用的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)和起始物料的關(guān)鍵物質(zhì)屬性(CMA)。通過對這三者之間的關(guān)系的描繪，得出具體的函數(shù)或者模型，深入理解其中的影響關(guān)聯(lián)，達(dá)到工藝?yán)斫獾哪康?，最終對生產(chǎn)過程進(jìn)行合理有效的控制。PAT強(qiáng)調(diào)的是生產(chǎn)過程而不是最終的產(chǎn)品，包括了生產(chǎn)中的關(guān)鍵變異和產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的聯(lián)系。 QbD的理念就是從產(chǎn)品的工藝開發(fā)階段就進(jìn)行嚴(yán)格控制，在生產(chǎn)階段建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的措施，并在商業(yè)化大生產(chǎn)開始后對工藝進(jìn)行連續(xù)的改進(jìn)。PAT無疑是幫助QbD順利實(shí)施的有效工具。通過這樣一種可以對過程進(jìn)行實(shí)時監(jiān)控且不打斷工藝的正常運(yùn)行，及時地獲取在線工藝參數(shù)和物料參數(shù)。在知識空間、設(shè)計空間、控制策略的建立和工藝的持續(xù)改進(jìn)等方面，可以綜合利用風(fēng)險管理和PAT技術(shù)，促進(jìn)對工藝的理解，包括CQA與CPP、CMA的關(guān)系，最終實(shí)現(xiàn)提高藥物質(zhì)量、監(jiān)控全過程、簡化注冊的目的。 PAT框架 FDA將實(shí)現(xiàn)PAT框架的工具模塊分為四類 ·用于設(shè)計、數(shù)據(jù)采集和過程分析的多變量分析工具 不論從物理、化學(xué)還是生物學(xué)角度來看，化工或生物化工過程都是復(fù)雜的多因素系統(tǒng)。多變量分析是了解和掌握整個系統(tǒng)的工作基礎(chǔ)。要保證建模的適應(yīng)性和預(yù)測可靠性，通常采用基于統(tǒng)計的途徑。如果使用得當(dāng)，多變量分析工具不僅能夠?qū)Ξa(chǎn)品和過程中判斷產(chǎn)品品質(zhì)和性能的變量進(jìn)行辨識和估計，還可以找出潛在的故障模式和機(jī)理，并可以對產(chǎn)品品質(zhì)的影響因素加以量化。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計的多變量分析工具以及過程數(shù)據(jù)分析的工具，國際上常用的有挪威Camo公司的Unscrambler. ·現(xiàn)代過程分析儀器或過程分析化學(xué)工具 過去的幾十年里，過程分析取得了顯著的進(jìn)步，采用過程分析儀器從簡單單變量數(shù)據(jù)采集，到物料物理、化學(xué)和生物性質(zhì)測量，直到在線的、嵌入式的和非接觸的過程分析化學(xué)(PAC)測量。過程分析儀器并非將離線的儀器直接安裝到生產(chǎn)流程中那么簡單，儀器及其與過程接口的設(shè)計和制造，首先應(yīng)考慮到所采集的數(shù)據(jù)須是與過程和產(chǎn)品品質(zhì)相關(guān)，能夠反映其特性；在設(shè)計中還要考慮到儀器的魯棒性、可靠性和操作的便捷性；另外，儀器安裝需要進(jìn)行風(fēng)險分析，不能對生產(chǎn)操作和產(chǎn)品品質(zhì)造成損害等。與離線測量相比，在線儀器、儀表增加了更多的限制，美國材料實(shí)驗(yàn)協(xié)會(ASTM) 針對過程分析儀器提出了許多標(biāo)準(zhǔn)可以參照。 過程分析涉及的儀器方法主要有近紅外光譜、拉曼光譜、色譜、質(zhì)譜、核磁技術(shù)、傳感器技術(shù)等等。 ·過程控制工具 將產(chǎn)品設(shè)計和工藝過程開發(fā)緊密鏈接，可以制定出可行的、有效的過程控制策略，通過對過程狀態(tài)的監(jiān)測，將過程維持在一個設(shè)定狀態(tài)，根本上保證產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量能夠有效控制?？刂撇呗詰?yīng)該能適應(yīng)原料輸入、過程分析儀器對關(guān)鍵屬性的測量能力和可靠性、保證產(chǎn)品質(zhì)量一致的終點(diǎn)判斷等變化。 PAT不以某個固定時刻來判定過程終點(diǎn)，而是以目的產(chǎn)物是否達(dá)到了品質(zhì)要求判定，即過程的控制策略應(yīng)該基于產(chǎn)品的實(shí)際監(jiān)測來制定和調(diào)整。但并不是過程運(yùn)行不用考慮時間，估計整個過程正常完成時間還是必要的，同時還提供可能出現(xiàn)的最大時間偏差。 PAT框架覆蓋了整個生產(chǎn)過程，在線的物料和產(chǎn)品評價工作比在實(shí)驗(yàn)室的工作要多得多，需要基于嚴(yán)格統(tǒng)計原理的方法判定產(chǎn)品的品質(zhì)，多變量統(tǒng)計控制的優(yōu)點(diǎn)將得到充分發(fā)揮。 ·持續(xù)的改進(jìn)和知識管理工具 在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，通過數(shù)據(jù)采集和分析可以持續(xù)地發(fā)現(xiàn)和積累知識，從而在以后的校準(zhǔn)和調(diào)整中發(fā)揮作用，從過程數(shù)據(jù)庫中獲取知識的方法和信息系統(tǒng)，對產(chǎn)品生產(chǎn)意義重大。知識庫優(yōu)點(diǎn)是建立起知識與多種因素的對應(yīng)關(guān)系，并把這些知識用于不同的相應(yīng)場合，如建立指導(dǎo)、監(jiān)控生產(chǎn)過程的Golden model，該應(yīng)用可以通過挪威Camo公司的Unscrambler Process Pulse實(shí)現(xiàn)。 制藥行業(yè)正在經(jīng)歷一個瞬息萬變的階段。一方面，法規(guī)要求愈加嚴(yán)格、醫(yī)療改革不斷縮減收益、高收入品牌藥品的專利即將到期、全球經(jīng)濟(jì)疲軟，而且替代品牌和非專利藥物的競爭日益激烈。另一方面，發(fā)展中的市場存在不斷增長的重要機(jī)遇，國家醫(yī)療保險的覆蓋范圍正在擴(kuò)大，居民壽命的提高使藥物使用量增多，生物制劑的利潤逐步豐厚。為在這種不確定的環(huán)境中更好開展業(yè)務(wù)，制藥公司開始審視他們?nèi)绾文芨泳妗⒏舆m應(yīng)市場環(huán)境。然而在藥物生產(chǎn)方面，符合法規(guī)要求令制藥行業(yè)對是否要引入新的創(chuàng)新技術(shù)而猶豫不決，即使這些技術(shù)最終將幫助他們提高效率和競爭力。 為了在瞬息萬變而且無法預(yù)測的市場中保持競爭力，制藥公司需要重點(diǎn)考慮如何更加高效運(yùn)行。通過貫徹PAT倡議和QbD的指導(dǎo)方針，藥品制造商可以調(diào)整過程分析技術(shù)，從而有助于縮短生產(chǎn)周期時間、減少不合格狀況出現(xiàn)頻率，并確保符合新版《藥品管理法》法規(guī)要求。 |
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