徐瑞華教授，中山大學腫瘤防治中心主任、院長、所長，國家新藥（抗腫瘤藥物）臨床試驗中心主任。教育部科技委生物與醫(yī)學學部委員，中國抗癌協會副理事長，中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長，中國醫(yī)藥生物技術協會副理事長，廣東省抗癌協會理事長，中國抗癌協會靶向治療專業(yè)委員會主任委員?！禖hinese Journal of Cancer》主編。國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）藥物審評咨詢專家。

在不經篩選的晚期胃癌中，抗PD-1/PD-L1單藥治療安全性良好，但有效率較低。一項在亞洲人群中開展的Ⅲ期研究ATTRACTION-02（NCT02267343），入組了493例二線及以上化療失敗的晚期胃/胃食管結合部腺癌，按2:1分別接受nivolumab單藥或安慰劑治療。主要研究終點為ITT人群的OS。結果顯示，nivolumab組和安慰劑組ORR分別為12%和0%（P < 0.0001），中位PFS分別為1.61月和1.45月（P < 0.001），中位OS分別為5.3月和4.1月（P < 0.001）。nivolumab組3級以上治療相關的不良反應發(fā)生率為11.5%。此外，在KEYNOTE-059研究（隊列1）中，入組了259例二線及以上治療耐藥的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者，采用pembrolizumab單藥治療，ORR為12%，DCR為27%，中位PFS和OS分別為2.0和5.5月。3級以上治療相關的不良反應發(fā)生率為18%，其中免疫相關的3級以上不良反應發(fā)生率為5%。同樣地，在JAVELIN研究（NCT01772004）中，抗PD-L1藥物avelumab單藥用于胃或胃食管結合部腺癌的一線維持治療或二線治療，分別入組55例和20例患者，總的ORR為7.3%，DCR為47.3%。二線治療組ORR為15.0%，DCR為35%。以上研究均探索了抗PD-1/PD-L1單藥用于未經篩選的胃或胃食管結合部腺癌的治療，nivolumab和pembrolizumab用于三線及以上治療有效率均為12%，avelumab用于二線治療有效率為15%，療效普遍偏低。雖然基于ATTRACTION-02和KEYNOTE-059研究（隊列1）的研究結果，日本和FDA分別批準了nivolumab和pembrolizumab在晚期胃癌的適應征，但結合高昂的治療費用、潛在的嚴重免疫相關副反應風險考慮，單藥應用于未經篩選的晚期胃癌人群并非最佳策略。

通過生物標志物篩選潛在有效的患者，是一種提高有效率的途徑。目前多種生物標志物均具有潛在療效預測價值。

腫瘤組織中PD-L1的表達是較有潛力的預測胃癌中抗PD-1治療療效的生物標志物。在KEYNOTE-012Ⅰ期臨床研究中，入組了39例PD-L1陽性的晚期胃或胃食管結合部腺癌的患者，接受每2周一次的Pembrolizumab（10mg/Kg）單藥治療。其中既往接受過二線及以上治療的患者達66.7%。結果顯示，53%的患者有靶病灶的縮小，PR率達22%，中位PFS和OS分別為1.9月和11.4月。有效率從數值上高于上述未行人群篩選的研究。當PD-L1表達水平作為連續(xù)變量時，它與OS存在正相關性。在KEYNOTE-059研究中，隊列3入組31例未經治療的PD-L1陽性的晚期胃癌患者，ORR及DCR率分別為26%和36%，中位PFS和OS分別為3.3和20.7月，中位OS的初步結果可媲美一線化療。此外，在KEYNOTE-059研究中，隊列1（三線治療）PD-L1陽性患者ORR和DCR分別為16%和34%，PD-L1陰性患者ORR和DCR分別為6%和19%，PD-L1陽性患者和陰性患者中位PFS為2.1月和2.0月，中位OS分別為5.8月和4.6月?？梢钥闯觯琍D-L1陽性患者治療的有效性高于PD-L1陰性患者。FDA在批準pembrolizumab用于二線治療失敗的晚期胃癌時，明確了僅限于PD-L1表達（CPS≥1）的患者。然而，在ATTRACTION-02研究中，PD-L1陽性（≥1%）及陰性（<1%）者中位OS分別為5.2月及6.1月。

從這些數據中，我們也可以看出，PD-L1表達狀態(tài)并不能比較理想地將有效和無效的患者區(qū)別開來，即使是PD-L1陽性患者，有效率也并不高，而PD-L1陰性患者中仍有部分人群有效。此外，目前PD-L1檢測主要采用免疫組化的方法，因為一些主觀和客觀的因素，比如，PD-L1的異質性、動態(tài)變化性、檢測抗體的不統(tǒng)一、陽性評判標準不統(tǒng)一（染色定位、cut-off值的設定）等，限制了目前的臨床應用，需進一步探索和規(guī)范。

與PD-L1表達狀態(tài)相比較，MSI狀態(tài)更能富集有效人群。在KEYNOTE-059研究的隊列1中，MSI-H和非MSI-H人群的ORR分別為57.1%和9.0%，DCR分別71.4%和22.2%，MSI-H人群的有效率較PD-L1陽性人群明顯更高，有效人群得到較好的富集。實際上，2017年5月，FDA已批準pembrolizumab用于MSI-H或dMMR的惡性實體腫瘤的治療?；?015年ASCO年會上報道了一個亮點研究（NCT01876511）中pembrolizumab對dMMR結直腸癌的驚人療效。研究人員將該研究擴大到12個不同的瘤種（包括胃癌），結果發(fā)現，10種腫瘤發(fā)生了應答，ORR為53%，其中CR率高達21%。轉化研究發(fā)現對腫瘤新抗原的免疫應答是MSI-H或dMMR腫瘤中抗PD-1治療起效的機制，由于錯配修復缺陷，這個亞類中較高的腫瘤突變負荷是腫瘤新抗原產生的基礎，為MSI-H或dMMR腫瘤中行抗PD-1治療提供了理論依據。

然而MSI-H和dMMR在晚期胃癌的陽性率非常低，不足10%，對于非MSI-H和pMMR大群體，還需要除了PD-L1狀態(tài)以外的更佳的預測指標。由于免疫系統(tǒng)的復雜性，找到某個獨立指標完美地預測抗PD-1的療效，似乎是比較困難的事情。一方面，嘗試尋找像MSI-H和dMMR這樣特殊的人群，例如，高腫瘤突變負荷患者、EBV陽性型胃癌、POLE基因突變都可能是有效的亞型。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT02488759）就將探索免疫靶向藥物用于病毒陽性型腫瘤（包括EBV陽性型胃癌）的安全性及初步療效。另一方面，將不同的療效預測指標聯合運用，如免疫基因signature的建立，以達到更佳的預測效果。這些問題都有待于未來的探索性研究來為我們解答。

由于較低的有效率，從抗PD-1/PD-L1單藥免疫靶向中獲益的胃癌患者有限。合理的聯合治療可克服抗PD-1/PD-L1單藥免疫靶向治療耐藥的問題。目前已有大量的基礎、轉化及臨床研究探索發(fā)現了多種潛在可能的聯用策略。如化療、放療、其它分子靶向治療、腫瘤疫苗、其它免疫調節(jié)治療、表觀調節(jié)治療、代謝調節(jié)治療、以及腸道菌群調節(jié)治療等，其中大部分潛在聯合策略均處于臨床前研究階段。此處將重點討論已進入胃癌臨床研究的聯用策略。

CTLA-4是第一個被作為治療靶點的免疫檢查點分子，抗CTLA-4治療作用機制與抗PD-1/PD-L1有不同之處，二者聯用已在黑色素瘤治療中被證明優(yōu)于單藥。一項Ⅱ期臨床試驗（NCT01585987）研究了胃/胃食管結合部腺癌于PF方案一線化療后，使用ipilimumab維持治療的價值，114例患者隨機分入ipilimumab和最佳支持治療組，研究終點為免疫相關PFS（irPFS）。Ipilimumab和最佳支持治療組irPFS分別為2.9月和4.9月（P=0.1）。很遺憾，這是一項陰性結果。同樣地，一項評估Tremelimumab作為二線藥物治療晚期胃及食管腺癌療效的II期臨床研究，入組18例患者，結果1例PR（ORR：5.6%），4例SD（DCR：27.8%），中位TTP為2.83月，中位OS為4.83月，可以說整體療效并不如意。CheckMate-032研究在至少一線化療進展的晚期胃或胃食管結合部癌的西方人群中，探索了nivolumab單用或與ipilimumab聯用的療效。該研究共入組160例患者（79%患者二線及以上治療耐藥），分為3組：N3（nivolumab 3mg/Kg Q2W）、N1+I3（nivolumab 1mg/Kg + ipilimumab 3mg/Kg Q3W）和N3+I1（nivolumab 3mg/Kg + ipilimumab 1mg/Kg Q3W）。研究的主要終點為ORR，次要終點包括OS、PFS等。結果顯示，N3、N1+I3和N3+I1三組的ORR分別為12%、24%和8%，DCR分別為32%、41%和37%，中位PFS分別為1.4月、1.4月和1.6月，中位OS分別為6.2月、6.9月和4.8月。安全性方面，三組3-4級治療相關的不良反應的發(fā)生率分別為17%、47%和27%。聯合ipilimumab治療明顯地提高了毒副反應的發(fā)生率。三組主要的3-4級治療相關不良反應均為腹瀉和肝酶升高。雖然N1+I3組ORR最高，其副反應也不容忽視，而N3組副反應最低，且OS與N1+I3組接近。胃癌CheckMate-032研究的N1+I3組劑量等同于ipilimumab與nivolumab聯用于黑色素瘤時，毒性未較黑色素瘤研究（NCT01844505，3-4級TRAE 55%）增加。Ipilimumab與nivolumab聯用則顯示了較高的有效率，具有進一步探索的價值。目前已有多項抗PD-1/PD-L1與抗CTLA-治療4聯用的相關臨床研究正在開展。

抗血管治療可以改善腫瘤乏氧、免疫抑制的微環(huán)境，并與免疫靶向治療起到協同抗腫瘤作用。而聯合抗血管治療與抗PD-1/PD-L1治療的臨床研究也正在胃或胃食管結合部腺癌中開展（NCT02443324、NCT02572687）。一項正在進行中的Ⅰ期研究（NCT02443324），旨在評估Pembrolizumab聯合ramucirumab治療在初治或經治的晚期胃或胃食管結合部腺癌（不限制PD-L1的表達狀態(tài)）中的安全性及初步療效。該研究截至2016-11-21時，共入組41例既往經治的患者（其中59%患者既往接受過二線或以上的治療），這些患者的ORR為7%，DCR為51%，中位PFS和OS分別為2.6月和6.2月。3級以上治療相關的不良反應率為27%，其中主要為腸炎（7%）及高血壓（7%）。初治患者入組數為28例，ORR為14%，DCR為64%。中位PFS為5.6月，中位OS尚未達到。3級以上治療相關的不良反應發(fā)生率為39%，主要為高血壓（11%）。Pembrolizumab與ramucirumab聯合治療療效有待后續(xù)數據及進一步研究。

化療藥物的使用可以激活腫瘤的干擾素通路，增加免疫細胞的浸潤，為抗PD-1治療提供適宜的微環(huán)境。在一項對比Pembrolizumab聯合化療或單純化療一線治療非鱗非小細胞肺癌的臨床研究（KEYNOTE-021，NCT02039674）中，聯合組對比單純化療組明顯提高了ORR（55% vs. 29%，P=0.002）。2017年5月，FDA加速批準pembrolizumab聯合化療用于非鱗非小細胞肺癌的一線治療，并且不受PD-L1表達的限制。在胃癌中，抗PD-1治療聯合化療同樣也有了初步的研究數據。在KEYNOTE-059研究（隊列2）中，pembrolizumab聯合一線FP/XP方案用于初治的Her-2無過表達的晚期胃或胃食管結合部腺癌。入組25例患者，ORR和DCR分別為60%和80%，中位PFS和OS分別為6.6月和13.8月。其中PD-L1陽性患者ORR和DCR分別為69%和75%，PD-L1陰性患者ORR和DCR分別為38%和75%。不良反應方面，76%患者發(fā)生了3-4級治療相關的不良反應，最常見為中性粒細胞減少（24%），其余包括口腔炎（20%）、貧血（8%）、食欲下降（8%）、疲乏（8%）、手足綜合癥（8%）以及血小板減少（8%）。其中免疫相關的3級以上不良反應為16%，包括皮疹（8%）和腎炎（4%）。這個小樣本的研究提示了抗PD-1治療聯合化療在胃或胃食管結合部腺癌中潛力巨大。

同樣地，放療能夠減少腫瘤微環(huán)境中的MDSCs，產生腫瘤新抗原及增強抗原呈遞，與抗PD-1治療起到協同抗腫瘤作用。在這些理論基礎的支持下，抗PD-1治療與放療的聯合使用，目前也正在胃癌中開展臨床研究。此外，免疫靶向治療與不同免疫治療方式（如CART細胞治療）的結合、免疫靶向治療與其它分子靶向治療的結合等，也都值得探索，目前也有相關研究正在開展。聯合治療必將是免疫靶向治療進一步發(fā)展的方向。胃癌是免疫原性相對較弱的腫瘤，通過各種治療手段改善腫瘤的免疫微環(huán)境，同時聯合免疫靶向治療是比較理想的治療模式。

除了PD-1和CTLA-4，還存在著其它一些負性免疫調控作用的分子，如IDO、KIR、LAG-3、TIM-3、TIGIT、BTLA、VISTA、CD47-SIRPα等。針對這些分子也在積極研發(fā)抑制性靶向藥物。此外，免疫系統(tǒng)中也存在一些激活免疫系統(tǒng)的分子，如CD27、OX40等，針對這些分子研發(fā)的激動劑，在惡性腫瘤治療中也有潛在價值。目前正在研發(fā)的多個可作為治療靶點的免疫檢查點分子，以后都有可能在單藥或聯合治療中體現抗腫瘤治療的價值。部分藥物已進入胃或胃食管結合部腺癌臨床試驗，如LAG-3抑制劑BMS-986016，一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT02488759）將探索Nivolumab或與其它免疫調節(jié)藥物（包括LAG-3抑制劑）聯合，用于病毒陽性型腫瘤（包括EBV陽性型胃癌）的安全性及初步療效。其它類型的免疫靶向治療，如CART細胞治療、腫瘤疫苗，在胃癌中的療效，也有待探索。

免疫靶向治療，特別是靶向免疫檢查點PD-1/PD-L1治療，正在改變許多腫瘤的治療策略，也極有可能開啟胃癌治療的新篇章?？筆D-1/PD-L1治療以非常迅猛的攻勢，開展大量的臨床研究，從胃癌的后線治療開始切入，并嘗試加入胃癌治療的各個方面，包括二線、一線、維持、新輔助、以及輔助治療。據目前的研究情況來看，抗PD-1胃癌三線及以上治療中的地位可以基本確立。而抗PD-1治療能否參與、以怎樣的治療模式參與胃癌其它方面的治療，有待于后續(xù)臨床研究的結果出爐。雖然目前的研究結果是鼓舞人心的，但是還存在很多細節(jié)問題亟待解決，才能更好地推動免疫靶向治療在胃癌的應用。我們在積極期待免疫靶向治療改善胃癌治療現狀的同時，也應該關注隨之而來的各種問題和挑戰(zhàn)。這些需要解決的問題，不只是文中提到的目標人群的篩選和聯合治療的問題，還包括對原發(fā)及繼發(fā)性耐藥的研究、如何預測和處理特殊和嚴重的毒副反應、如何更好地評價免疫靶向治療的療效、如何確定免疫靶向治療的最佳用藥時長和劑量、如何鑒別和處理快速進展模式（HPD）等等?？筆D-1/PD-L1免疫靶向治療本質上是一種廣譜的抗腫瘤治療方法，其它癌種成功的治療模式及研究發(fā)現，均值得借鑒并在胃癌中探索。此外，其它類型的免疫靶向治療在胃癌中的應用價值仍有待觀察?？傊?，免疫靶向治療在胃癌中具有極大的潛力和巨大的探索空間。