術后輔助化療

近年來發(fā)表的兩個大型隨機對照臨床研究奠定了術后輔助化療在胃癌術后治療中的地位。2007年日本報道了一項Ⅲ期隨機對比研究（ACTS-GC研究），評估替吉奧對于D2根治術后的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者的輔助化療療效。長期隨訪結果顯示S1輔助化療組較單純手術組有更好的5年生存率及5年無復發(fā)生存率。隨訪5年，替吉奧組的死亡風險比為0.67。3～4級不良反應主要為食欲減退、惡心、腹瀉。這是首次在D2切除的胃癌患者中觀察到輔助化療的顯著生存獲益的研究。

韓國學者Bang等在2012年報道了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑用于Ⅱ期至Ⅲb期胃癌D2切除術后輔助化療的Ⅲ期臨床研究（CLASSIC研究）。該研究兩組的3年無病生存率分別為74%和59%。3～4級不良反應的發(fā)生率為56%和6%。此研究表明XELOX方案可顯著降低可手術切除胃癌患者D2術后的復發(fā)風險，研究者推薦將該輔助化療方案作為胃癌術后的標準化療方案。

圍手術期的化療英國醫(yī)學研究理事會進行的圍手術期輔助化療的Ⅲ期臨床研究（MAGIC研究）為圍手術期化方式提供了有力證據(jù)。該研究結果顯示圍手術期化療組患者5年生存率達到了36%，而單純手術組為23%，圍手術期化療組較單純手術組5年復發(fā)風險降低了34%（P<0.001），5年總生存提高了13%。

除MAGIC研究外，多中心Ⅲ期臨床試驗FFCD也研究了圍手術期化療方式。這些研究結果均提示圍手術期化療是可切除胃癌患者的另一種選擇。

多中心Ⅲ期臨床試驗EORTC40954重點關注術前化療，但是鑒于入組困難，該研究在納入Ⅱ～Ⅲ期胃或胃食管交界處局部晚期腺癌患者144例后終止入組，入組患者按1︰1比例隨機分入新輔助化療組和單純手術組。術前化療采用2周期PLF方案（順鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶），兩組均衡性好。試驗組中69例患者接受了新輔助化療。新輔助化療提高了R0切除率。經(jīng)過4.4年的中位隨訪期后，并未發(fā)現(xiàn)兩組的復發(fā)風險差異或生存差異。這可能是由于入組病例數(shù)量不夠或隨訪時間較短造成。

在2015年ASCO年會上，一項Ⅲ期關于新輔助化療用于局部晚期下段食管腺癌或食管胃結合部癌的隨機對比研究（OEO5研究），將897例患者按1：1隨機分組，分別以2周期CF（順鉑+5-FU）方案對比4周期ECX（表柔比星、順鉑、卡培他濱）三藥方案化療后進行二野淋巴結清掃術，三藥聯(lián)合方案副作用更大，但不增加術后并發(fā)癥，兩組的R0切除率分別為60%和66%，ECX組的DFS略有延長，二種方案在OS沒有顯著差別。

術后輔助同步放化療

在胃癌術后輔助放化療的研究中，SWOG9008/INT-0116研究具有里程碑意義，經(jīng)過長達10年的隨訪，結果顯示輔助放化療組的生存優(yōu)勢仍然存在，并且沒有明顯的遠期毒性。NCCN指南由此研究確定了術后輔助同步放化療作為未接受新輔助治療的手術清掃范圍為D0或D1的胃癌患者術后的標準治療。

另一項來自韓國的ARTIST研究，對比術后輔助放化療及單純術后化療的3年無復發(fā)生存率。該研究的首要研究終點為3年無復發(fā)生存率（RFS），兩組的3年RFS分別為74.2% vs 78.2%，P=0.0862。胃癌D2根治術后同步放化療聯(lián)合化療對比術后單純化療，并不能進一步降低復發(fā)。

HER2陽性胃癌的靶向治療

HER2在乳腺癌中的研究價值已被公認。HER2在胃癌治療中的價值也逐漸明確。與乳腺癌類似，胃癌中也存在不同程度的HER2過度表達或擴增。ToGA研究是一項國際多中心、隨機、開放的Ⅲ期臨床研究，對HER2陽性晚期胃癌患者以1：1的比例隨機分為曲妥珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組。兩組的化療方案均為卡培他濱或5-FU聯(lián)合順鉑。經(jīng)過約18個月的中位隨訪，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的總生存時間為13.8個月，顯著高于單純化療組的11.1個月，全組死亡比例降低了26%。尤其在HER2高表達者中，曲妥珠單抗帶來的生存獲益達4.2個月。在繼乳腺癌之后，HER2已成為重要的胃癌治療靶點，也可能成為胃癌的危險分層和指導治療指標之一。

抗血管生成靶向治療

異常血管生成是惡性腫瘤的基本特征之一。腫瘤細胞或其基質細胞分泌的血管內皮生長因子（VEGF）是啟動這一過程的關鍵因子。腫瘤組織中VEGF高水平表達預示胃癌不良預后。對此，存在兩種不同的治療策略：①使用抗VEGF的單克隆抗體抑制VEGF的促血管生成作用，相應的藥物以抗VEGF-A的貝伐珠單抗為代表；②利用小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抑制或單抗封閉VEGFR，相應的藥物前者以阿帕替尼為代表，后者以抗VEGFR2的單抗Ramucirumab為代表。

令人失望的是，Ⅲ期隨機對照試驗AVAGAST將化療聯(lián)合貝伐珠單抗與化療作比較，試驗組中位PFS和總有效率均有所提高，但未顯示OS獲益。然而，作用于VEGFR-2的靶向治療藥物Ramucirumab的Ⅲ期臨床研究取得可喜的陽性結果，該研究（REGARD）為國際多中心、隨機、雙盲、對照試驗，研究在轉移性和局部晚期不可切除的胃和胃食管結合部癌患者中，將Ramucirumab作為二線藥物與安慰劑組做對比，主要研究終點為OS。該試驗結果表明，試驗組的中位OS顯著優(yōu)于安慰劑組。除高血壓的發(fā)生率高于安慰劑組外，Ramucirumb組的毒副反應發(fā)生率與安慰劑組差別無統(tǒng)計學意義。這個研究結果首次證明單藥靶向治療能夠提高晚期胃癌或食管胃結合部癌的生存時間。另一項RAINBOW的Ⅲ期試驗將紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合Ramucirumab用于轉移性胃癌或胃食管接合部癌的二線治療。初步試驗結果也支持Ramucirumab能夠進一步提高OS約2個月。

在多線治療失敗患者中小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼在臨床可控的毒副反應范圍內，同樣給局部晚期或轉移性胃癌患者帶來顯著的生存獲益。這些研究結果證實VEGFR-2信號轉導通路可以作為胃癌治療的新靶點。

2015年ASCO年會上關于靶向治療的報道

2015年ASCO年會關于胃癌靶向治療是一大熱點。RILOMET-1研究將ECX（表柔比星50 mg/m2 d1+順鉑60 mg/m2 d1+卡培他濱625 mg/m2 bid d1-21）方案聯(lián)合rilotumumab 15 mg/kg或安慰劑一線治療609例腫瘤組織MET基因免疫組化陽性的晚期胃或食管胃結合部癌，但該試驗由于rilotumumab聯(lián)合用藥組死亡例數(shù)過多而終止，rilotumumab組在OS、PFS和有效率方面較安慰劑組表現(xiàn)更差，且副反應更多。

另一項重要研究由韓國研究者報告，用pembrolizumab 10 mg/m2，q2w治療PD-L1高表達的復發(fā)或轉移性胃或食管胃結合部癌39例，有效率達到22%，中位緩解時間為24周。6個月無進展生存率和總生存率分別為24%和69%，進一步分析表明PD-L1的表達水平與有效率顯著相關。

此外還有一項比較多激酶抑制劑瑞戈非尼與安慰劑在一線或二線治療失敗、復發(fā)進展期食管胃結合部癌患者中隨機、雙盲的Ⅱ期臨床試驗，將152例患者按2：1分入瑞戈非尼和安慰劑組，瑞戈非尼顯著提高PFS 1.5個月，也提高OS達1.3個月，但OS差異不具有統(tǒng)計學意義。

綜上所述，局部晚期胃癌的治療從單一的手術模式轉化為圍手術期化療和手術、手術和術后化療為模式的綜合治療。晚期轉移性胃癌HER2基因的高表達與擴增已成為治療這類胃癌、選擇曲妥珠單抗治療的療效預測指標；針對VEGFR靶點的新藥阿帕替尼和Ramucirumab都在晚期胃癌的Ⅲ期隨機對比、二線治療的臨床研究中顯示了明確的治療效果，另外抗PD-L1單抗和多激酶抑制劑藥物也顯示出較好的療效。晚期轉移性胃癌從單純化療走向分子靶向藥物治療時代。