原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBL）是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中的一個特殊亞型，上世紀80年代西方學者首先提出此概念，近年來對其認識越來越深入，確定這是一種獨立的病種，不同于彌漫大B細胞淋巴瘤非特指型，前上縱隔腫塊是其突出臨床表現(xiàn)。國外報告其發(fā)病占NHL中2-3%，占彌漫大B細胞淋巴瘤的10%。但是我國南方3222例B細胞NHL中，PMBL僅占1%。30～40歲的較年輕患者多見，女性更多見，男女比例約1:2。近年來有一些性的進展，有必要重新認識該病，為臨床醫(yī)生的正確診治提供參考。

視頻：張偉京談我國老年淋巴瘤的診治

病理形態(tài)學鏡下有大量較大淋巴腫瘤細胞浸潤，可見到單核的R-S樣變異細胞。纖維增生較為常見，并有較細分隔化。免疫組化顯示腫瘤細胞陽性表達B細胞抗原，主要包括CD19、CD20、CD22 和CD79a等；有一些轉化因子的陽性表達，包括PAX5,、BOB.1、Oct-2 和PU.1等；另外80%的患者Bcl-2陽性，常見CD30弱陽性表達，CD10不常見陽性，CD15和CD21陰性，sIg不表達。HLA I 類和II類抗原低水平表達或缺失。

常見的染色體變化包括+9p、+12q、+Xq、-1p、-3p、-13q、-15q、-17p等。NF-κB的激活和JAK/STAT6 通路的變化可能是發(fā)病的重要因素。一些腫瘤相關基因有不同的表達率，例如FIG1高表達，MAL 70%，BCL6 33%，TP53 和c-MYC均< 20%，CDKN2A 15%?；蛐酒芯堪l(fā)現(xiàn)PMBL的基因表達譜更類似于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL），而與DLBCL差別較大。通過基因?qū)W研究，目前認為胸腺B細胞發(fā)生惡變有兩個主要發(fā)展方向，其一是發(fā)生原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤，另一個方向是發(fā)生結節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤，少數(shù)情況介于兩者之間，成為灰區(qū)淋巴瘤。PMBL與DLBCL相比，其PFS和OS均優(yōu)于DLBCL，但是有研究顯示利妥昔單抗的應用可能縮小這種差異。

IPI 和 aaIPI 在PMBL 的預后預測方面的作用較為有限。主要是因為該病年齡分布于30-40歲區(qū)間多見，病變通常局限于縱膈，50%的患者為IPI低評分。Zinzani PL等根據(jù)其臨床病例多因素分析認為年齡增大、男性、全身情況差、進展期、誘導化療是影響OS的獨立因素，據(jù)此其提出的三個不良預后因素為男性、全身情況差、進展期病情。其研究還顯示IPI 0-1分的患者預后優(yōu)于IPI >2的患者。英國British Columbia研究所的一項研究認為年齡大于40歲、血清LDH水平兩倍于正常上限和全身狀況評分 >2分是該病的主要不良預后因素。Rieger等一項824例包括PMBL和DLBCL的研究顯示，其主要不良預后因素是aaIPI分數(shù)>1、大腫塊和是否用利妥昔單抗治療。但關于生存情況兩種疾病間沒有明顯差異，可能和應用利妥昔單抗有關。

初治PMBL患者的一線治療原則應該是以化療和靶向治療為主，輔以放療，必要時給予造血干細胞移植治療。一線化療方案的選擇至關重要。盡管人們做了很多嘗試和研究，但是到目前還沒有標準方案。

一線治療選擇CHOP還是第三代化療方案？由于人們在應用CHOP方案治療DLBCL中獲得了較為豐富的成功經(jīng)驗，因此也將此經(jīng)驗移植到PMBL中，但是結果并不理想，長期生存率約40%。所謂第三代化療方案是指MACOP-B、VACOP-B、ProMACE/CytaBOM等化療強度強于CHOP的方案。Lazzarino M等回顧性分析138例初治PMBL，用第三代方案MACOP-B與CHOP方案進行治療對照研究，在低危組的CR/CRu率上第三代方案均明顯高于CHOP方案組，分別為83.8%和51.5%（p<0.0001），中/高危組CR/CRu率分別為66.6%和50%（n.s.）。兩組長期總生存率分別為73%和36%（p<0.01）。IELSG 2002年回顧性研究了426例初治的PMBL，共277例應用第三代化療方案，包括MACOP-B (n = 204), VACOP-B (n = 34) 和ProMACE CytaBOM (n = 39)方案。應用CHOP方案105例，另外44例應用自體造血干細胞移植治療(ASCT)。結果顯示在總生存方面以ASCT組最佳，第三代方案組其次，但生存曲線兩者較為接近，均明顯高于CHOP組（p<0.0001）。上述研究顯示第三代化療方案較CHOP方案有優(yōu)勢。但是缺少大組病例的前瞻性對照研究結果。

利妥昔單抗應用于DLBCL獲得了成功，提高了該病的遠期生存率。應用于PMBL是否可以獲得良好的療效？THEODOROS P. V等2012年報告了121例PMBL的一項回顧性研究顯示，R-CHOP的5年FFP 81%，EFS 80%，OS 89%；而對照組CHOP方案為FFP 48%，EFS 47%，OS 69%，兩組結果比較均有非常顯著的統(tǒng)計學差異。MInT 研究是一項前瞻性隨機對照研究，共714例患者入組，其中PMBL 77例，DLBCL 557例。PMBL患者中化療+利妥昔單抗組與單純化療組的CR/Cru率分別是80%和54%（p=0.015），DLBCL患者兩組分別是86.9%和71.6%（p<0.001），似乎利妥昔單抗對提高完全緩解率的作用PMBL強于DLBCL，但兩者生存曲線比較沒有統(tǒng)計學差異。該項研究是多中心前瞻性對照研究，遺憾的是PMBL的樣本較小?？傊?，盡管有些研究顯示含利妥昔單抗的化療方案明顯優(yōu)于單純相似化療方案，但是仍然缺少大樣本的前瞻性對照研究結果。

R-CHOP方案和第三代化療方案療效均優(yōu)于單純CHOP方案，但是這兩者之間誰更優(yōu)是我們想知道答案的問題。Savage等報告了一個回顧性研究結果，128例PMBL患者分為3組，R-CHOP組18例，MACOPB /VACOPB組47例，CHOP組63例。結果顯示3組5年OS分別為82%、87%和71%。R-CHOP組和MACOPB /VACOPB組之間OS沒有明顯差異，但是均優(yōu)于CHOP方案組（p=0.048）。因此，有學者應用利妥昔單抗+第三代化療方案希望進一步提高生存率。2009年Zinzani等報告了45例PMBL患者的單臂回顧性研究結果。他應用MACOP-B/VACOP-B plus 利妥昔單抗+放療（RT），CR 80% 5yOS 80%,5yRFS 88% 。生存情況沒有明顯好于單純第三代化療方案，但應該進行隨機分組對照研究。令人興奮的是2013年NCI報告的一項前瞻性非隨機對照研究，療效好于以往任何方案。該研究應用含利妥昔單抗的R-DA-EPOCH方案治療51例PMBL，5年EFS 93%，OS 97%；文中比較了Stanford 大學回顧性研究的結果，同樣應用R-DA-EPOCH方案治療 16例，5年EFS 100%，OS 100%；歷史對照DA-EPOCH 方案治療 18例，5年EFS 67%，OS 87%，與前瞻性研究組比較有統(tǒng)計學差異（p = 0.007 和 p = 0.01），提示加利妥昔單抗有優(yōu)勢。這項研究化療后沒有做鞏固放療。但是，以往多項研究均顯示第三代化療方案化療后或ASCT后增加受累野照射（IFRT）可以提高CR率和遠期生存率。但是也有一項回顧性對照研究顯示無論是R-CHOP或CHOP方案治療后加或不加IFRT，其5年FFP和OS均無明顯統(tǒng)計學差異。因此，關于放療仍然需要進一步研究，特別是應用利妥昔單抗后放療的作用尚待研究。

對于高危PMBL一線開展ASCT已經(jīng)有一些研究，并取得初步療效。Hamlin 的回顧性對照研究顯示ASCT組EFS優(yōu)于CHOP樣方案組，與NHL-15的大劑量化療組相似（G-CSF支持），在總生存上ASCT組沒有顯示明顯優(yōu)勢。Rodríguez報告71例高?；颊?，經(jīng)過化療后CR率為49%，PR32%，行ASCT后提高CR率到 75%。CR1患者4年OS 84%，PFS 81%；而PR1組的4年OS 49%，PFS 42%，難治患者行ASCT后生存情況仍然很差。因此作者建議高?；颊呋熀筮_CR或PR1 ，應考慮行一線行ASCT，難治患者預后不好，應考慮其他治療方法。但是，目前尚缺乏大足病例的前瞻性隨機隨找研究結果。

PMBCL是DLBCL的一個獨立亞型，具有不同的臨床病理特征和預后。IPI對于該病預后判斷有局限性，其他預后體系值得參考。目前該病還沒有標準治療方案，單純CHOP方案的療效并不滿意，R-CHOP可提高療效。第三代化療方案療效優(yōu)于CHOP方案，與R-CHOP方案相似，但后者的毒副作用會小些，第三代化療方案聯(lián)合利妥昔單抗是否進一步改善生存尚需進一步研究。R-DA-EPOCH和DA-EPOCH方案的應用值得關注。放射治療可以改善單純化療的療效，但是化療聯(lián)合利妥昔單抗治療后放療的作用仍需進一步研究。ASCT可能改善高危CR1和PR1患者的生存情況，對難治復發(fā)患者的生存狀況改善并不滿意，但總體上相關研究仍然不夠充分?？傊?，針對PMBCL不同情況還應該更廣泛的開展大組病例的前瞻性隨機對照研究。