近日，全球領先的 RNAi 療法公司 Alnylam（納斯達克：ALNY）宣布 FDA 已批準公司一款新的 siRNA 療法——Amvuttra（vutrisiran），用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病（hATTR-PN）。這是全球第5款獲批上市的 siRNA 療法。

hATTR 是一種罕見的、遺傳性的、快速進展的致命疾病，具有衰弱性多發(fā)性神經(jīng)病的表現(xiàn)，目前幾乎沒有治療的選擇。Amvuttra 是一種雙鏈小干擾RNA（siRNA），靶向突變型和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）信使RNA（mRNA），Alnylam利用其增強穩(wěn)定化學（ESC）-GalNAc 偶聯(lián)遞送平臺設計，增加了該療法的效力和代謝穩(wěn)定性。

此次 Amvuttra 的獲批是基于3期臨床研究 HELIOS-A 9個月的積極結果：患者在接受治療9個月后，Amvuttra 治療組的 mNIS+7評分（評估神經(jīng)病障礙的評分）與基線相比降低2.2點（意味著癥狀改善），而外部對照組評分增加14.8點（意味著癥狀惡化，p<0.0001）；9個月時，50%的患者與基線相比癥狀得到改善；另外，在第9個月時，Amvuttra 治療組達到了研究中的所有次要終點，并且在第18個月時，療效效果和第9個月時保持一致；在安全性方面，沒有發(fā)生與藥物相關的停藥或死亡事件，最常報告的不良事件（AE）包括關節(jié)痛（11%），呼吸困難（7%）和維生素A減少（7%）。在5例患者中報告了注射部位反應（ISRs）（4%），并且都是輕度和短暫的。

綜上，整體結果顯示：該療法改善了多發(fā)性神經(jīng)病的體征和癥狀，超過50%的患者病情得到了逆轉(zhuǎn)或停止。

siRNA 療法

siRNA 是一種具有雙鏈 RNA 的寡核酸，含有19~21個堿基對。在生物體中，siRNA 介導的 RNA 干擾（RNAi）所引起的基因沉默，是一種重要的基因表達調(diào)控方式，其可特異性引發(fā)靶 mRNA 降解，抑制基因表達。

1998年，斯坦福大學的 Andrew Fire 和馬薩諸塞大學的 Craig Mello 發(fā)現(xiàn)了 siRNA 的基因沉默機制，并因為獲得了2006年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

此后到2011年，全球掀起了一股 siRNA 研發(fā)浪潮。

與化學藥或抗體相比，siRNA 的首要優(yōu)點在于平臺特性。只需重新排列四種核苷酸A、G、C、T（U）的順序，就可以快速開發(fā)出成新的藥物，同時其篩選和開發(fā)耗時遠小于化藥和抗體藥。

另外，和通常藥物靶向下游的蛋白質(zhì)不同，siRNA 靶向的是上游的 mRNA。所以它能夠靶向很多小分子和單抗無法成藥的靶點，比如 AAT、 APOC3、 DMPK、 HTT 以及幾十種三核苷酸重復疾病（trinucleotide repeat disorders）的靶點。

然而 siRNA 藥物的開發(fā)并不一帆風順。早期，siRNA 存在很多問題：如難以穿過細胞膜，易被核酸酶降解、易被肝腎清除等。這導致了眾多制藥公司如羅氏、默沙東、諾華、輝瑞等相繼退出該領域。

但熱潮退去，全球仍有 Alnylam 這類專注于 siRNA 藥物研發(fā)的公司堅持不懈，經(jīng)過多年的沉淀，走在了這一領域的最前沿。

siRNA 上市及在研企業(yè)

截止目前，全球已上市5款 siRNA 療法，這些療法均由 Alnylam 開發(fā)或參與開發(fā)，siRNA 療法市場幾乎被 Alnylam 壟斷，這為公司帶來了相當豐厚的經(jīng)濟收入。

2021年 Alnylam 全球凈產(chǎn)品收入實現(xiàn)6.62億美元，同比增長83%，2022年第一季度，Alnylam 全球凈產(chǎn)品收入為1.87億美元，同比增長38%；不過在單品銷售上，均與2021年Q4相比有所減少。

聚焦國內(nèi)，目前暫無 siRNA 藥物上市，大多處于均臨床和臨床前研究階段，代表企業(yè)有蘇州瑞博、圣諾制藥、舒泰神、舶望制藥、西安榮清暢等。

其中圣諾制藥是我國第一家小核酸藥上市公司，目前已建立國內(nèi)首家多肽核酸納米藥物創(chuàng)新基地。公司在 RNAi 遞送平臺上具有深厚的積累，除了擁有肝向遞送的新型的 GalNAc RNAi 遞送平臺 GalAhead 和 PDov，還有獨創(chuàng)的組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒導入技術（PNP）；PNP 可觸達除肝臟外眾多靶向器官且可同時攜帶多個靶向 siRNA，讓其在同一靶向細胞中產(chǎn)生協(xié)同的基因沉默效應，可以提高 RNAi 的藥物療效。

另外，瑞博生物 SR061 是目前國內(nèi)研發(fā)進展較快的的小核酸藥物，用于治療急性非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變；2021年4月成立的舶望制藥專注于 siRNA 藥物的開發(fā)，在去年完成由杏澤資本獨家領投的天使輪融資后，3個月前又完成了超4億元人民幣的A輪融資。