心律失常是心血管疾病領域的常見病和多發(fā)病之一，以房顫最為常見，可引起血栓栓塞、缺血性腦卒中和心力衰竭等并發(fā)癥，甚至導致患者死亡，因此，研究心律失常的發(fā)生及其影響機制具有十分重要的意義。離子通道功能異常可影響心肌細胞的正常動作電位，導致嚴重的心律失常性猝死，而鉀離子通道在心肌細胞電興奮過程中的作用是研究的熱點。近年來，大電導鈣激活鉀通道（large-conductance Ca²⁺-activated K⁺ channel,BK_Ca通道）對心律失常的影響成為一個新的研究方向，并受到廣泛關注。本文就BK_Ca通道的生物學特性及其在心臟組織中的分布、影響心律失常的可能機制進行綜述。

      鈣激活鉀通道通過膜去極化和細胞內(nèi)鈣離子濃度的增加被激活，對細胞興奮性調(diào)節(jié)起重要作用。根據(jù)電導大小的不同，鈣激活鉀通道可分為三大類：大電導鈣激活鉀通道（BK_Ca，100~300 pS）、中電導鈣激活鉀通道（IK_Ca，25~100 pS）與小電導鈣激活鉀通道（SK_Ca，2~25 pS）。關于SK_Ca通道對心律失常影響的研究頗多，而BK_Ca通道對心臟電生理的影響最近才被報道出來。

      BK_Ca通道是由α亞單位與β亞單位組成的四聚體結構。α亞單位由KCNMA1基因編碼，包括一個對膜電位敏感的跨膜域和一個對鈣離子敏感的胞漿域。α亞單位的跨膜域有7個跨膜片段（S0—S6），分別參與電壓敏感（S1—S4）和離子通透的微孔形成（S5—S6）；其胞漿域包含兩個鉀離子電導調(diào)節(jié)元件（RCK），RCK上的高親和力鈣結合位點調(diào)控鈣敏感性。β亞單位有四種亞型（β1—β4），分別由KCNMB 1—4編碼。β亞單位由兩個跨膜域（TM1和TM2）以及一個胞外環(huán)狀結構組成。理論上，α亞單位與β亞單位按1 ∶1的比例結合，但在不同的生理或病理狀態(tài)下，其比例發(fā)生動態(tài)變化。除β亞單位外，最近的研究發(fā)現(xiàn)BK_Ca通道的輔助亞單位還包括富含亮氨酸重復序列的γ亞單位等，參與調(diào)節(jié)BK_Ca通道的電壓依賴性和鈣敏感性。

      BK_Ca通道在血管組織中廣泛表達，在調(diào)節(jié)血管張力方面發(fā)揮重要的作用。在嚙齒類動物和人的心臟組織中，BK_Ca通道表達極低。心臟冠狀動脈平滑肌細胞中的BK_Ca通道功能異?？赡軐μ悄虿⌒呐K病產(chǎn)生影響。心臟內(nèi)線粒體膜表達的BK_Ca通道具有缺血再灌注損傷后的心臟保護作用。除此之外，在心臟交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、浦肯野纖維、心房和心室肌細胞中也發(fā)現(xiàn)了BK_Ca通道電流的存在。雞胚心室肌細胞及小鼠心臟BK_Ca通道基因分別被克隆。在大鼠心房和心室肌細胞中，證實存在帶有STREX序列的BK_Ca通道，盡管其表達水平非常低。在小鼠心臟竇房結細胞中，采用RT-PCR以及免疫熒光實驗可以檢測到其中BK_Ca通道的表達。因此，盡管表達水平低，但BK_Ca通道在心肌細胞中仍有一定的分布，這為其參與心臟電生理調(diào)控提供了可能。

3.1  BK_Ca通道對心率的影響

      IMLACH等發(fā)現(xiàn)，采用paxilline和lolitrem B特異性抑制BK_Ca通道活性后，野生型小鼠的心率分別減緩30%和42%；而BK_Ca通道敲除小鼠的心率不受這些抑制劑的影響，故該研究首次提出心率變化可能由BK_Ca通道活性介導。鑒于BK_Ca通道的功能異質(zhì)性與其β亞單位差異性密切相關，因此該課題組又進一步研究β亞單位的不同亞型在其中的影響。結合前人的研究，作者猜測β1亞單位有可能通過影響血壓間接影響心率，而β4亞單位可能通過神經(jīng)元支配影響心率。但結果發(fā)現(xiàn)，β1亞單位敲除小鼠和β4亞單位敲除小鼠在paxilline給藥后，心率都明顯減緩，其表現(xiàn)與野生型小鼠一致，說明β1亞單位和β4亞單位并未參與BK_Ca通道的活性改變對心率的影響。進一步采用BK_Ca通道抑制劑paxilline（1 μmol/L）、lolitrem B（1 μmol/L）和iberiotoxin（0.23 μmol/L）分別離體灌注大鼠心臟，離體心臟的心率均顯著降低，且paxilline的作用具有劑量依賴性，與該研究中體內(nèi)實驗的結果完全一致。PATEL等也發(fā)現(xiàn)，使用paxilline可降低SD大鼠心率。上述研究結果為心臟BK_Ca通道直接參與心率調(diào)控提供了證據(jù)。

3.2  BK_Ca通道對動作電位的影響

      LAI等研究發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠注射paxilline后，心率降低（19±4）%，而BK_Ca通道敲除小鼠不受paxilline的影響。心電圖顯示，心率降低與竇間隔延長導致的心臟起搏減緩有關。BK_Ca通道敲除小鼠竇房結細胞的基礎起搏頻率比野生型小鼠低33%。當采用paxilline（3 μmol/L）和iberiotoxin（0.23 μmol/L）刺激竇房結細胞時，其動作電位的發(fā)放分別減少了（55±15）%和（28±9）%。BK_Ca通道活性抑制或基因缺失時起搏頻率的降低，與竇房結細胞動作電位去極化的舒張期延長有關。此外，BK_Ca通道對動作電位的影響在腦浦肯野細胞中也得到證實；當刺激頻率>100 Hz時，加入BK_Ca通道阻滯劑后，逆向動作電位傳導的失敗率較不加阻滯劑的對照組顯著升高，并降低了抑制軸突突觸反應。STIMERS等最近發(fā)現(xiàn)，在小鼠來源心肌細胞系中轉染人BK_Ca通道α亞單位后，可顯著縮短其動作電位時程，為BK_Ca通道參與動作電位調(diào)控提供了直接證據(jù)。

3.3  BK_Ca通道對心房纖維化的影響

      房顫的發(fā)生與心臟的纖維化水平密切相關。在人的心肌成纖維細胞中可以檢測到BK_Ca通道電流。WU等發(fā)現(xiàn)，無論是正常心臟還是慢性心力衰竭患者的心臟，其心房成纖維細胞中BK_Ca通道的mRNA表達均明顯高于心室纖維細胞，心房纖維細胞BK_Ca通道電流也明顯高于心室成纖維細胞。使用濃度0.1 mmol/L的paxilline刺激心房成纖維細胞時，其增殖水平明顯升高，對心房具有促纖維化作用。由此可見，BK_Ca通道影響房顫的發(fā)生發(fā)展，BK_Ca通道電流有望成為檢測心房纖維化水平的指標。

      BK_Ca通道雖然在心臟組織中表達較少，但對心臟電生理的直接影響卻不容忽視，主要表現(xiàn)為通過調(diào)節(jié)心率影響動作電位，以及通過調(diào)控成纖維細胞增殖而有效預防房顫的發(fā)生，進而影響心律失常的發(fā)生發(fā)展過程。但目前對BK_Ca通道與心臟電生理的研究仍較少，進一步探討B(tài)K_Ca通道與心律失常發(fā)生機制之間的關系，可能會為臨床治療心律失常、降低患者死亡率提供新的思路。