在中國，約有36%-48%的非小細(xì)胞肺癌患者具有EGFR突變，針對(duì)這些患者，一般來說推薦將靶向藥作為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療。

同樣是 EGFR 突變，有的患者用一代靶向藥，而有的人則直接選擇三代靶向藥。

一代、二代、三代靶向藥究竟有什么不同之處，越新就越好嗎？

相比于傳統(tǒng)化療“殺癌一千，自損八百”，靶向藥作用更精準(zhǔn)，副作用更小，能使用靶向藥的患者無疑是幸運(yùn)的。

但是目前針對(duì)肺癌EGFR突變的靶向藥有很多，一代、二代、三代都已經(jīng)獲批上市，面對(duì)選擇，有的患者會(huì)有點(diǎn)迷茫。

貼心的海心整理了一個(gè)表格，大家看完就能一目了然啦！

看完這個(gè)表，那么問題來了：新一代靶向藥一定比上一代好嗎？

新一代靶向藥的問世，通常都是為了解決老一代藥物的問題。比如，二代阿法替尼的誕生，就是為了解決一代靶向藥的耐藥問題。因此新一代靶向藥在某些方面一定會(huì)優(yōu)于上一代。

以一代易瑞沙和二代阿法替尼為例，根據(jù)2016年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)大會(huì)公布的數(shù)據(jù)：一代易瑞沙的中位生存時(shí)間為24.5個(gè)月，而二代阿法替尼為27.9個(gè)月，延長(zhǎng)了3.4個(gè)月。

而且阿法替尼在抑制EGFR的能力上，也比一代的易瑞沙更強(qiáng)。

但是，雖然延長(zhǎng)了中位生存時(shí)間，阿法替尼卻也存在副作用更大的問題。

與治療相關(guān)的3-4級(jí)不良事件，腹瀉、皮疹等的發(fā)生率，阿法替尼高于易瑞沙（10.6% vs 4.4%）。所以二代阿法替尼雖然可以一定程度上改善耐藥的問題，但是仍然達(dá)不到理想的臨床效果。

于是乎，三代靶向藥應(yīng)運(yùn)而生。三代靶向藥最大的優(yōu)勢(shì)是，抑制普通EGFR的能力減弱了不少，所以使用三代靶向藥的副作用也更小，患者可以耐受更高的藥物劑量，并從中獲益。

同時(shí)，很多使用一二代靶向藥的肺癌患者，在治療耐藥后重新進(jìn)行基因檢測(cè)，會(huì)出現(xiàn)新的T790M突變，三代靶向藥可以很好的解決這一耐藥問題。

既然二代改善了一代的耐藥問題，三代又改善了一二代的耐藥問題，那么肺癌患者是不是就應(yīng)該按照順序，一代耐藥用二代，二代耐藥再用三代嗎？

在2018年之前，臨床上基本都是先用一代藥物，耐藥之后重新進(jìn)行基因檢測(cè)，如果患者存在T790M突變，再使用三代藥物。

但是發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的FLAURA臨床試驗(yàn)，將來自全球的500多名EFGR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者分成兩組，一組使用三代靶向藥奧西替尼，另外一組則使用一代靶向藥。

結(jié)果奧西替尼以非常明顯的優(yōu)勢(shì)獲勝，中位無進(jìn)展生存期為18.9個(gè)月vs 10.2個(gè)月，延長(zhǎng)了8.7個(gè)月。

2018年4月，美國FDA正式批準(zhǔn)了三代靶向藥奧西替尼可以一線用于治療EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。目前全球各地區(qū)的診療指南，也在陸續(xù)把奧西替尼推薦為首選藥物。

三代靶向藥的效果雖然好，但很多患者和家屬仍然會(huì)考慮到耐藥的問題，認(rèn)為一代一代吃才能更好的延長(zhǎng)生存期。

然而理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)卻很骨感，實(shí)際上一代靶向藥耐藥后，能繼續(xù)使用三代靶向藥的患者并不多。臨床上，在治療中一旦發(fā)生耐藥，腫瘤就會(huì)迅速進(jìn)展，很有可能由于腫瘤進(jìn)展太快，導(dǎo)致患者沒有機(jī)會(huì)使用三代靶向藥。

同樣是在FLAURA研究中，結(jié)果表明一代靶向藥耐藥后，只有46%的患者可以進(jìn)行二線治療，其中只有43%的患者真正使用了奧西替尼。

所以，目前的研究結(jié)果表明，先用三代靶向藥是優(yōu)于一代靶向藥的。不過具體使用的順序，還是要根據(jù)患者個(gè)人的情況，以及費(fèi)用問題來選擇。

目前國家醫(yī)保只批準(zhǔn)了三代藥物的二線使用，也就是說在一、二代治療失敗或耐藥后，再使用三代藥物，才可以醫(yī)保報(bào)銷。

但是腫瘤治療總是離不開耐藥的問題，一代二代靶向藥耐藥后，可以進(jìn)行基因檢測(cè)選擇三代靶向藥，那三代靶向藥耐藥后應(yīng)該怎么辦？

其實(shí)三代靶向藥耐藥的患者中，有一部分患者是可以從免疫治療中獲益的。目前雖然缺乏有效的前瞻性研究，但多項(xiàng)研究都表明三代靶向藥耐藥后，部分敏感突變的患者是可以從免疫治療中獲益的。

所以在奧西替尼耐藥后，患者可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下嘗試使用免疫治療。

除此之外，很多使用三代靶向藥耐藥后的患者，在重新進(jìn)行基因檢測(cè)后出現(xiàn)了C797S這一新的耐藥突變。為了解決三代靶向藥的耐藥問題，四代靶向藥也在研發(fā)和臨床試驗(yàn)中。

像哈佛醫(yī)學(xué)院研發(fā)的EAI045，針對(duì)奧西替尼耐藥且發(fā)生C797S突變的患者可能有效。正大天晴藥業(yè)研發(fā)的TQB3804同樣適用于C797S耐藥突變的患者，目前也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

還有貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的BPI-361175、日本一三共株式會(huì)社研發(fā)的U3-1402等多個(gè)第四代靶向藥，都正在陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

讓我們共同期待第四代肺癌靶向藥的問世，希望能更好地解決耐藥問題，讓更多患者從中獲益。

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