GDM的主要危險(xiǎn)因素包括：

• 母親超重和肥胖；

• 年齡偏大

• GDM既往病史

• 2型糖尿病家族史

• 種族。

診斷通常通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)進(jìn)行，但世界一些地方在對(duì)妊娠婦女進(jìn)行完全的OGTT試驗(yàn)前會(huì)使用非空腹的葡萄糖激發(fā)試驗(yàn)(glucose challenge test，GCT)來進(jìn)行篩查。

飲食調(diào)整和增加體力活動(dòng)是GDM的主要治療方法，但當(dāng)血糖仍不能正常化時(shí)，會(huì)使用藥物治療，通常是胰島素。一些國(guó)家也使用口服降血糖藥，主要是二甲雙胍和格列本脲(glibenclamide)。治療可改善短期妊娠結(jié)局，減少胎兒過度生長(zhǎng)和肥胖、以及妊娠相關(guān)的高血壓疾病。GDM增加母親和嬰兒長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括肥胖、糖代謝受損和心血管疾病。在長(zhǎng)期隨訪中對(duì)母親和嬰兒的最佳管理仍然是難題，在世界大多數(shù)地區(qū)，實(shí)施的預(yù)防戰(zhàn)略非常有限。

在前一次內(nèi)容中，重點(diǎn)描述GDM的概念和歷史爭(zhēng)議；關(guān)于定義是有爭(zhēng)議的，所以在閱讀本文之前，一定要看上一次的內(nèi)容，見下鏈接：

• 疾病導(dǎo)論系列 l 2020妊娠糖尿病(GDM)-概述和歷史爭(zhēng)議**

疾病導(dǎo)論系列 l 2021

妊娠糖尿病(GDM)

風(fēng)險(xiǎn)因素和機(jī)制/病理生理

編譯：陳康

從全球來看，沒有某個(gè)單一的GDM診斷方案或某一套診斷標(biāo)準(zhǔn)獲得普遍接受，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)使得GDM國(guó)際間比較出現(xiàn)困難。然而，國(guó)際糖尿病妊娠研究小組協(xié)會(huì)（the International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups, IADPSG）2010年標(biāo)準(zhǔn)（Diabetes Care 33, 676–682 (2010)）于2013年得到世衛(wèi)組織的認(rèn)可（World Health Organization. Diagnostic Criteria andClassification of Hyperglycaemia First Detected in Pregnancy，WHO Press, Geneva, 2013），將首次在妊娠期間診斷但所發(fā)現(xiàn)的高血糖(程度上)在非妊娠時(shí)也可診斷糖尿病的情況，與“標(biāo)準(zhǔn)”GDM女性區(qū)分開來。IADPSG稱這些明顯高血糖婦女為“顯性糖尿病（overt diabetes）”，而世界衛(wèi)生組織更喜歡“妊娠期間的糖尿病（diabetes in pregnancy）”一詞。然而，兩個(gè)組織都認(rèn)識(shí)到，這些婦女有嚴(yán)重高血糖癥，需要立即治療，而且還可能出現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥，需要及時(shí)干預(yù)。這些婦女處于高風(fēng)險(xiǎn)中，在臨床上不同于高血糖不太顯著的婦女。本文主要討論那些根據(jù)IADPSG或WHO 2013年標(biāo)準(zhǔn)被歸類為GDM的婦女(即首次在妊娠期間診斷的高血糖癥，且其血糖水平低于被認(rèn)為在非妊娠即可診斷為顯性糖尿病的標(biāo)準(zhǔn))(表1)。

表1 OGTT中診斷GDM的血糖閾值

風(fēng)險(xiǎn)因素

流行病學(xué)研究確定了一些GDM風(fēng)險(xiǎn)因素(BOX 1)，如：

• 高齡產(chǎn)婦；

• 種族；

• 既往妊娠糖尿病史；

• 2型糖尿病家族史(T2DM)

BOX 1 | GDM的風(fēng)險(xiǎn)因素

• 超重或肥胖（體重指數(shù)（BMI）≥25 kg m–2）

• 高齡

• 非白人血統(tǒng)
  

• 2型糖尿病家族史
  

• 妊娠期糖尿?。℅DM）既往史
  

• 胎次（懷孕>20周次數(shù)）
  

• 男性胎兒
  

• 多胎妊娠
  

• 遺傳因素
  

• 多囊卵巢綜合征
  

• 吸煙
  

• 心理社會(huì)因素（例如，懷孕期間的抑郁）
  

• 孕前不健康的飲食因素
  

• 懷孕前和懷孕期間身體不活躍的生活方式

盡管傳統(tǒng)上關(guān)注的是妊娠期間檢測(cè)到的風(fēng)險(xiǎn)因素，但數(shù)據(jù)支持圍妊娠期和孕前階段的風(fēng)險(xiǎn)因素在GDM發(fā)生中的重要作用[Epidemiology22, 724–730 (2011)；Am. J. Obstet. Gynecol. 205, 55.e1–55.e7(2011)]。

年齡

高齡產(chǎn)婦與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)：

• 在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究中(> 95%的白人)，40歲以上的女性與30歲以下的女性相比，即使對(duì)其他主要風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了調(diào)整， GDM患病風(fēng)險(xiǎn)仍增加一倍以上(患病率分別為9.8%和4.1%)【JAMA 278,1078–1083 (1997)】。

• 男性胎兒母親似乎患GDM風(fēng)險(xiǎn)更高【Diabetes Care 38, 844–851(2015)】

• 一些報(bào)告表明雙胎妊娠GDM患病風(fēng)險(xiǎn)更高，但報(bào)告并非一致【J.Matern. Fetal Neonatal Med. 22, 293–299 (2009)；Diabetes Metab.Res. Rev. 31, 198–203 (2015)】。

地理和種族

應(yīng)當(dāng)指出，即使采用了相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不同國(guó)家之間也觀察到GDM患病率估計(jì)值的相當(dāng)大的差異(圖2)，這表明研究人群遺傳特征分布可能是造成差異的原因。此外，在有多族裔人口的國(guó)家(如澳大利亞、美國(guó)和加拿大)，觀察到不同族裔之間GDM的患病率有顯著差異。例如，在加利福尼亞州北部，GDM患病率最高的是菲律賓婦女(10.9%)和亞洲婦女(10.2%)，最低的是非西班牙裔白人婦女(4.5%)【Diabetes Care 35, 1492–1498 (2012)】和非裔美國(guó)婦女(4.4%)【DiabetesCare 31, 2288–2293 (2008)】。在澳大利亞，南亞血統(tǒng)的婦女GDM患病風(fēng)險(xiǎn)比澳大利亞或新西蘭血統(tǒng)婦女高四倍以上，這與GDM在東南亞普通人口中患病率較高是一致的。種族差異背后的原因可能是多因素的，包括但不限于GDM的主要風(fēng)險(xiǎn)因素(肥胖、生活方式如飲食和身體活動(dòng)，以及遺傳易感性差異)。

可改變的生活方式因素

妊娠前超重或肥胖(BMI≥25)是最顯著的GDM危險(xiǎn)因素【Am. J. Clin. Nutr. 94,1975S–1979S (2011)】。孕婦吸煙和父母吸煙與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且獨(dú)立于孕前BMI和其他風(fēng)險(xiǎn)因素【Int. J. Epidemiol. 45,160–169 (2016)】。據(jù)報(bào)道，妊娠期間和妊娠前的體育活動(dòng)可以降低GDM風(fēng)險(xiǎn)【Diabetes Care 34, 223–229 (2011)；Arch. Intern. Med. 166,543–548 (2006)】。此外，許多飲食因素影響GDM風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止，關(guān)于妊娠期特定飲食因素在妊娠期糖尿病發(fā)病中的作用，還沒有得出具體結(jié)論【Am. J.Clin. Nutr. 94, 1975S–1979S (2011)】。然而，有提示性證據(jù)表明，早孕時(shí)血漿維生素D【PLOS ONE 3, e3753 (2008)】和維生素C【Epidemiology 15, 597–604 (2004)】水平較低，孕期膳食脂肪攝入量增加【Am. J.Clin. Nutr. 107, 1017–1026 (2018)；Br. J. Nutr. 120,435–444 (2018)】會(huì)增加患GDM風(fēng)險(xiǎn)【Am. J.Clin. Nutr. 94, 1975S–1979S (2011)】。對(duì)孕前飲食的大量觀察性研究，確定各種可能增加GDM風(fēng)險(xiǎn)且獨(dú)立于身體肥胖和體力活動(dòng)的飲食因素，包括攝入含糖飲料【Diabetes Care 32,2236–2241 (2009)】、土豆【BMJ 352, h6898 (2016)】、油炸食品【Diabetologia 57, 2485–2491 (2014)】、血紅素鐵【DiabetesCare 34, 1557–1563 (2011)】以及動(dòng)物脂肪【Am. J.Clin. Nutr. 95, 446–453 (2012)】和蛋白質(zhì)【DiabetesCare 36, 2001–2008 (2013)】。此外，低碳水化合物但高動(dòng)物脂肪和高蛋白質(zhì)含量的飲食【Am. J.Clin. Nutr. 99, 1378–1384 (2014)】，以及總體“西方”飲食模式(攝入大量紅肉、加工肉、精制谷物制品、糖果、薯?xiàng)l和比薩,【Arch.Intern. Med. 166, 543–548 (2006)】)與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。潛在的健康飲食因素包括攝入更多的纖維【Br. J.Nutr. 120, 435–444 (2018)；Diabetes Care 29, 2223–2230(2006)】和堅(jiān)果【Diabetes Care 36, 2001–2008 (2013)】，以大量攝入水果、綠葉蔬菜、家禽和魚類為特征的謹(jǐn)慎飲食（prudent diet,【Arch. Intern. Med. 166, 543–548 (2006)】）模式，以及“地中海式”飲食【Am. J. Clin. Nutr. 96,289–295 (2012)】。

總體觀察研究結(jié)果表明，大約45%的GDM病例可以通過在妊娠前采取健康飲食、保持BMI< 25千克·米-2、每天鍛煉≥30分鐘和避免吸煙來預(yù)防【BMJ 349,g5450 (2014)】。然而，由于缺乏關(guān)于妊娠前和GDM診斷前妊娠期間這些危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)，尚不清楚這些行為是對(duì)胰島素敏感性和胰腺β細(xì)胞功能產(chǎn)生慢性影響，還是由于在妊娠期間持續(xù)這些行為而產(chǎn)生急性影響。如果這些危險(xiǎn)因素的影響是慢性的而不是急性的，那么預(yù)防GDM病就需要在妊娠前開始生活方式干預(yù)。事實(shí)上，可能需要在人口層面做出預(yù)防努力，以防止兒童超重和肥胖，減少青少年體重過度增加，并促進(jìn)父母雙方在妊娠前的最佳生活方式【Clin. Obes.7, 206–215 (2017)】。

新出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素

除飲食和生活方式因素，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明環(huán)境和心理社會(huì)因素可能對(duì)GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所貢獻(xiàn)。例如，更多地接觸持久性有機(jī)污染物和內(nèi)分泌干擾物，如多溴聯(lián)苯醚（polybrominated diphenyl ethers，PBDEs,【Sci. Total Environ. 551–552, 285–291 (2016)】）和全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA,【Fertil. Steril. 103, 184–189(2015)】），會(huì)增加GDM風(fēng)險(xiǎn)。此外，妊娠早期和中期抑郁癥與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)【Diabetologia 59,2594–2602(2016)】。

遺傳因素

雖然基因遺傳與GDM的病因?qū)W有關(guān)，但是研究特定遺傳因素與GDM之間的聯(lián)系是有限的，而且結(jié)果也不一致。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明，七個(gè)基因中的九個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的次要等位基因(如RS 7903146( TCF7L2內(nèi))、RS 12255372(TCF7L2內(nèi))、RS 1799884(GCK內(nèi)-30G/A)和RS 5219(KCNJ11內(nèi)E23K)與GDM增加有關(guān)，其中大多數(shù)涉及調(diào)節(jié)胰島素分泌，支持胰島β細(xì)胞補(bǔ)償在GDM發(fā)病機(jī)制中的重要作用【Sci. TotalEnviron. 551–552, 285–291 (2016)】。在亞洲人群中對(duì)GDM進(jìn)行的唯一全基因組關(guān)聯(lián)（GWAS）研究中，兩個(gè)遺傳變異rs10830962(靠近MTNR1B)和rs7754840(在CDKAL1中)與GDM相關(guān)【Diabetes 61, 531–541(2012)】。隨后，西班牙女性中發(fā)現(xiàn)rs10830962與既往患GDM的胰島素抵抗的β細(xì)胞補(bǔ)償相關(guān)【Diabetologia 57,1391–1399 (2014)】。在對(duì)來自兩個(gè)獨(dú)立人群的8,722名白人女性(2,636名GDM人和6,086名非GDM人)的112個(gè)SNPs研究中，發(fā)現(xiàn)了8個(gè)新的GDM相關(guān)單SNPs【Diabetologia61, 1758–1768 (2018)】。包括胎兒和/或父親基因組、基因-基因和基因-環(huán)境相互作用以及在非白人群體中的信息在內(nèi)的更大規(guī)模的GDM遺傳研究非常少。未來更大樣本量的研究，可能是通過各聯(lián)盟的努力，有必要提高對(duì)GDM病因?qū)W基因貢獻(xiàn)的理解。

機(jī)制/病理生理學(xué)

（經(jīng)典的）GDM背后的代謝異常包括胰島素抵抗增加和β細(xì)胞缺陷。在許多情況下，這些缺陷很可能在受孕前就存在，尤其是在糖尿病和肥胖癥高發(fā)人群中。然而，這些缺陷幾乎完全不引起癥狀，并且通常僅由于妊娠期間血糖篩查而檢出。妊娠期間的代謝適應(yīng)給β細(xì)胞帶來額外應(yīng)激或壓力(圖3，4)。既往GDM婦女在妊娠后數(shù)年內(nèi)T2DM風(fēng)險(xiǎn)增加，與孕前存在的基線異常(通常未診斷)有關(guān)，也與GDM妊娠后的進(jìn)一步進(jìn)行性β細(xì)胞功能障礙有關(guān)，而后者與妊娠保持過度體重增加和胰島素抵抗增加等因素有關(guān)。只有一小部分GDM婦女(2-13%)具有針對(duì)特定β細(xì)胞抗原的抗體【DiabetesCare 13, 478–482 (1990)】，而大約5%的GDM婦女具有糖尿病單基因變異，這些突變于白人人群中最常見為GCK突變(編碼葡萄糖激酶)【Diabetologia 51, 546–553 (2008)】。當(dāng)葡萄糖激酶使葡萄糖磷酸化，以在胰腺和肝臟中產(chǎn)生葡萄糖-6-磷酸時(shí)，母體中雜合GCK突變通常導(dǎo)致空腹血糖水平輕度升高，如果胎兒沒有GCK突變，則伴隨有胎兒過度生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。有趣的是，如果GCK突變同時(shí)存在于母親和胎兒中，那么胎兒生長(zhǎng)是正常的，而如果只有胎兒具有GCK突變而母體正常，由于胎兒胰腺感知葡萄糖的改變，胎兒生長(zhǎng)受限的風(fēng)險(xiǎn)增加【Nat. Genet. 19, 268–270 (1998)/這篇具有里程碑意義的論文概述了母親和胎兒葡萄糖激酶基因匹配或不匹配時(shí)所遇到的不同表型】（具體病例闡述可見公眾號(hào)內(nèi)鏈接：NEJM病例 l Case 06-2020 l 女性，34歲，高血糖(GCK-MODY)**）。

圖3 | GDM的病理生理學(xué)

圖4 | 妊娠作為未來代謝紊亂的代謝應(yīng)激測(cè)試

正常妊娠期間的代謝變化

為了理解GDM的病理生理學(xué)，人們需要認(rèn)識(shí)到正常妊娠中發(fā)生的代謝變化。為了滿足妊娠的空腹能量需求，健康孕婦在妊娠結(jié)束前基礎(chǔ)內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生(主要是肝臟)增加了30%，但空腹胰島素水平也顯著增加【Am. J.Obstet. Gynecol. 167, 913–919 (1992)】。然而，妊娠期間循環(huán)空腹血糖濃度降低，最可能的原因是妊娠早期血漿容量增加，妊娠后期胎兒胎盤單位葡萄糖利用率增加。到妊娠晚期，外周胰島素敏感性(定義為胰島素增加骨骼肌和脂肪組織葡萄糖攝取的能力)下降約50%【Am. J. Obstet. Gynecol. 165, 1667–1672 (1991)】。在糖耐量正常的女性中，胰島素分泌增加2-3倍，以應(yīng)對(duì)維持正常血糖的胰島素敏感性下降。母體氨基酸和脂質(zhì)代謝也受妊娠期胰島素敏感性降低的影響，也與胎兒生長(zhǎng)和肥胖增加的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但由于篇幅考慮，此處不討論。

GDM的病理生理學(xué)

胰島素抵抗

在妊娠前血糖正常但妊娠晚期仍然發(fā)展為GDM的婦女中，有證據(jù)表明妊娠前外周胰島素敏感性降低(圖5)【Am. J.Obstet. Gynecol. 180, 903–916 (1999)/本文對(duì)妊娠期監(jiān)測(cè)的女性縱向隊(duì)列中GDM的病理生理學(xué)進(jìn)行了詳細(xì)的分析，并與無糖尿病的肥胖進(jìn)行了對(duì)比】。由于胰腺β細(xì)胞能夠增加胰島素反應(yīng)，這些女性在妊娠早期會(huì)適應(yīng)性地維持血糖正常。然而，妊娠晚期，隨著胰島素抵抗增加，胰島素反應(yīng)不足。在許多情況下，β細(xì)胞功能的這種缺陷在妊娠前就存在，但僅在妊娠胰島素抵抗增加時(shí)臨表現(xiàn)出來，導(dǎo)致高血糖(圖6)【J. Clin.Endocrinol. Metab. 86, 989–993 (2001)】。盡管妊娠期糖耐量正常的女性內(nèi)源性葡萄糖生成增加30%，但在妊娠前血糖正常的女性中，高胰島素血癥-正常血糖鉗期間進(jìn)行胰島素輸注時(shí)，內(nèi)源性葡萄糖生成幾乎被完全抑制。然而，內(nèi)源性葡萄糖生成受到抑制可能使某些婦女妊娠前僅有IFG(通常也未被發(fā)現(xiàn))，但隨后可能被診斷為GDM【Am. J.Obstet. Gynecol. 180, 903–916 (1999)】。相對(duì)而言，GDM女性對(duì)內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生的抑制較少(參照為100%，則GDM為80-85%)，因此導(dǎo)致了該人群的餐后高血糖。

圖5 | 血糖正常婦女和GDM婦女

懷孕期間胰島素敏感性的變化

圖6 | 血糖正常女性和GDM女性的

胰島素敏感性-分泌關(guān)系

在糖耐量正常的非孕婦中，胰島素與外周組織如骨骼肌中細(xì)胞表面胰島素受體的結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞攝取葡萄糖。這種相互作用激活后導(dǎo)致IRβ亞單位(IRβ)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的自磷酸化，從而激活信號(hào)級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4型(GLUT4)重新分布到細(xì)胞表面，使細(xì)胞能夠攝取葡萄糖。如前所述，妊娠期間隨著妊娠的推進(jìn)，敏感性降低，在妊娠前和妊娠期間發(fā)生GDM病的婦女中，敏感性進(jìn)一步降低【Nat. Rev.Dis. Primers 1, 15019 (2015)】(參見圖7，了解妊娠期間胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)的缺陷和已知的與GDM相關(guān)的缺陷)。妊娠晚期，一種信號(hào)分子胰島素受體底物1 (IRS1)的骨骼肌含量低于非妊娠婦女。除IRS1降低之外，GDM婦女的IRβ自身磷酸化水平低于糖耐量正常的孕婦，這導(dǎo)致活檢骨骼肌的葡萄糖攝取降低25%【Diabetes 48, 1807–1814 (1999)】。

圖7 | 正常血糖和GDM妊娠中胰島素信號(hào)的變化

歷史上，妊娠期間的胰島素抵抗被認(rèn)為是由胎盤釋放的激素，如人胎盤催乳激素(human placental lactogen， HPL也稱為choriomammotropin)和胎盤生長(zhǎng)激素(placental growth hormone，PGH)【DiabetesCare 41, 227–232 (2018)】。雖然這些激素的濃度在妊娠后期較高，但尚未描述與胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理減少相關(guān)的具體機(jī)制。炎癥，通常與肥胖有關(guān)，被認(rèn)為是破壞胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)的另一個(gè)因素【Science271, 665–668 (1996)】。腫瘤壞死因子(TNF)激活信號(hào)通路，增加鞘磷脂酶和神經(jīng)酰胺水平，干擾胰島素受體酪氨酸自磷酸化，并促進(jìn)IRS1的絲氨酸磷酸化，破壞胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)。妊娠期間，循環(huán)腫瘤壞死因子水平與胰島素敏感性顯著負(fù)相關(guān)，即使在調(diào)整母體脂肪量后也是如此【J. Clin.Endocrinol. Metab. 89, 4678–4684 (2004)】。

GDM產(chǎn)后的情況

在產(chǎn)后，在胎盤分娩的幾天內(nèi)，與晚期妊娠相比，胰島素敏感性總體迅速顯著增加120%，胰島素反應(yīng)降低【Am. J. Obstet.Gynecol. 212, S20 (2015)】。一系列研究對(duì)比糖耐量正常和妊娠晚期GDM的婦女，包括產(chǎn)后1年的骨骼肌活檢和鉗夾研究，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗的改善與體重減輕和骨骼肌中IRβ和IRS1表達(dá)的增加有關(guān)。胰島素抵抗指數(shù)1水平的變化與胰島素敏感性的變化相關(guān)(回歸系數(shù)0.84，P < 0.007)【J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 4678–4684 (2004)】。

在之前患GDM的婦女中，胰島素敏感性、體重或身體成分測(cè)量值以及循環(huán)和骨骼肌腫瘤壞死因子濃度在產(chǎn)后1年內(nèi)沒有顯著改善。雖然骨骼肌IRβ和IRS1水平有所提高，但胰島素刺激的胰島素受體自身磷酸化和受體酪氨酸激酶活性并未提高。骨骼肌312Ser- IRS1水平也沒有改善，并且與腫瘤壞死因子表達(dá)相關(guān)【Diabetes57, 606–613 (2008)】。

這些數(shù)據(jù)與GDM的慢性炎癥和胰島素抵抗?fàn)顩r相一致，并強(qiáng)調(diào)產(chǎn)后保持孕期體重增加的重要性，這是肥胖和T2DM發(fā)展的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素?；氐饺焉锴暗捏w重與整體代謝狀況的顯著改善相關(guān)，這支持了妊娠不需要對(duì)婦女的代謝健康產(chǎn)生長(zhǎng)期有害影響的概念【Diabetologia 58, 1561–1568 (2015)】。然而，產(chǎn)后體重增加(與胎次增加相關(guān))可能會(huì)增加患T2DM病的風(fēng)險(xiǎn)，這是由于胰島素抵抗的進(jìn)展和β細(xì)胞功能的進(jìn)一步惡化【Lancet 347,227–230 (1996)】，這對(duì)于患有GDM的婦女來說可能尤為重要，她們一生中更容易出現(xiàn)未來的代謝問題。

GDM胎兒后果的機(jī)制

胎盤是母體-胎兒供應(yīng)線的核心，因?yàn)樗夏阁w暴露，并為發(fā)育中的胎兒提供氧氣、常量營(yíng)養(yǎng)素和微量營(yíng)養(yǎng)素。這些因素與胎兒基因型(包括表觀基因型)的相互作用決定了胎兒的表型【Ann. Nutr.Metab. 63, 208–215 (2013)】。胎盤分隔母體能量物質(zhì)以滿足自身需求，同時(shí)維持胎兒生長(zhǎng)，從而可以調(diào)節(jié)母體代謝紊亂對(duì)胎兒的影響。這些代謝變化首先包括高血糖，高血糖既是診斷GDM的指標(biāo)，也是主要的治療靶標(biāo)。然而，重要的是要記住代謝紊亂也包括母體循環(huán)中脂肪酸和氨基酸濃度的升高。

胎盤營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸

胎盤富含轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子，當(dāng)母親代謝正常時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子可確保葡萄糖、脂類和氨基酸的充足供應(yīng)，但它不能保護(hù)胎兒免受GDM過量供應(yīng)的影響【Mol. Aspects Med. 15,505–682 (1994)】。只有當(dāng)母體循環(huán)和胎兒循環(huán)之間的葡萄糖濃度差≥25 mmol/L時(shí)，胎盤葡萄糖轉(zhuǎn)移才會(huì)飽和【Pediatr.Res. 20, 269–273 (1986)】。這種高效率解釋了為什么GDM的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)在胎盤自身水平上沒有改變【Diabetologia 43, 576–582 (2000)】。因此，母體和胎兒循環(huán)之間的葡萄糖濃度梯度是母體葡萄糖到達(dá)胎兒的的最重要決定因素。梯度不僅由母體血糖水平?jīng)Q定，還由胎兒的葡萄糖水平?jīng)Q定。胎兒血糖受胎兒胰島素水平的影響，而胎兒胰島素水平在GDM通常會(huì)升高(見下文)。胎兒高胰島素血癥有助于葡萄糖被外周組織吸收，并使?jié)舛忍荻茸兌?。在這些情況下，胎兒也從母體循環(huán)中提取(“竊取”)葡萄糖，即“胎兒葡萄糖竊取(fetal glucose steal)”現(xiàn)象【Diabetologia 59,1089–1094 (2016)】，其結(jié)果是更多的母體葡萄糖到達(dá)胎兒循環(huán)。

胎盤轉(zhuǎn)移系統(tǒng)對(duì)脂肪酸的效率遠(yuǎn)低于對(duì)葡萄糖的效率，因此只有約3%的母體脂肪酸到達(dá)胎兒循環(huán)【Placenta 18,635–642 (1997)；Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 21,78–82 (2018)】。脂肪酸有效轉(zhuǎn)移并非必須，因?yàn)樘嚎梢岳闷咸烟亲鳛榍绑w合成自己的非必需脂肪酸(圖8)。因此，新生兒脂肪中只有20%的脂肪酸來自母體【Pediatr.Res. 7, 192–197 (1973)】。脂肪酸轉(zhuǎn)移似乎沒有被GDM改變，也許除了二十二碳六烯酸的轉(zhuǎn)移，二十二碳六烯酸對(duì)大腦和視網(wǎng)膜的發(fā)育很重要。胎兒依賴母體對(duì)這種必需脂肪酸的供應(yīng)。GDM將二十二碳六烯酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NLS1(由MFSD2A編碼)的胎盤水平降低約30%【Clin. Nutr. 36, 513–521 (2017).】。NLS1水平與二十二碳六烯酸的臍帶血濃度相關(guān)。胎盤NLS1水平的降低可能是GDM婦女臍帶血二十二碳六烯酸水平低于健康婦女的原因。妊娠結(jié)束時(shí)，只有約9-10%的胎盤表面參與介導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向胎兒的轉(zhuǎn)移【Cell TissueRes. 200, 425–434 (1979)】，這一比例在GDM沒有變化。占據(jù)胎盤表面絕大部分的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)反而進(jìn)入胎盤中的代謝池以維持胎盤功能【Mol.Aspects Med. 15, 505–682 (1994).】?？傮w而言，在GDM妊娠結(jié)束時(shí)，胎盤不會(huì)主動(dòng)增加到達(dá)胎兒循環(huán)的母體營(yíng)養(yǎng)量，因此不會(huì)直接導(dǎo)致導(dǎo)致GDM妊娠胎兒特征表型的過多脂肪堆積。

圖8 | GDM胎兒表型的病理生理學(xué)

胎盤的緩沖能力

GDM婦女胎盤的許多變化都是保護(hù)胎盤和胎兒的適應(yīng)性反應(yīng)，其中胎盤過度血管化是最好的研究實(shí)例。GDM孕婦的高胰島素血癥刺激胎兒有氧代謝，紅細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞的臍帶血濃度升高反映了一定程度的胎兒缺氧。胎盤通過增加其毛細(xì)血管表面來對(duì)增加的胎兒氧需求做出反應(yīng)【Curr. Diab.Rep. 12, 16–23 (2012)】。低氧、高胰島素血癥和GDM胎兒循環(huán)中其他幾種血管生成因子水平的變化刺激胎盤血管生成【Biomed.Res. Int. 2014, 145846 (2014)；J. Clin. Endocrinol.Metab. 98, E1438–E1447 (2013).】。雖然這些調(diào)節(jié)信號(hào)來自胎兒，但其他信號(hào)可能來自滋養(yǎng)層和巨噬細(xì)胞，它們都是胎盤功能的基本細(xì)胞類型【Reproduction152, 447–455 (2016)；Angiogenesis 19, 373–388 (2016)】。這些細(xì)胞類型的數(shù)量和功能在GDM也可能改變，包括它們分泌分子的變化，這有助于胎盤血管形成的調(diào)節(jié)?？傊?，多種信號(hào)在GDM引起胎盤高血管化。

胎盤適應(yīng)的其他例子也“緩沖”了GDM母體環(huán)境對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的潛在不利影響，包括增強(qiáng)胎盤應(yīng)對(duì)胎盤內(nèi)皮細(xì)胞膽固醇合成增加的能力。GDM上調(diào)多種細(xì)胞和分子機(jī)制【Biochim.Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 1863, 968–979 (2018)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 2466–2474 (2012)】，促進(jìn)從胎兒-胎盤循環(huán)中去除膽固醇，以避免形成動(dòng)脈粥樣硬化前病變(這會(huì)減少血流)。

胎盤似乎已經(jīng)進(jìn)化出某種能力，通過使其功能適應(yīng)子宮內(nèi)環(huán)境的變化來緩沖子宮內(nèi)環(huán)境，但這種適應(yīng)能力可能是有限的【DiabetesCare 41, 1362–1369 (2018)/本文對(duì)糖尿病妊娠中胎盤的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行了全面綜述】。因此，母體環(huán)境的極端擾動(dòng)，如在未經(jīng)治療的GDM或GDM合并肥胖癥，可能會(huì)超過胎盤緩沖能力，從而導(dǎo)致胎兒的病理效應(yīng)【Diabetes 60, 2457–2464 (2011)】。一些證據(jù)表明，胎盤適應(yīng)性反應(yīng)在女性胎兒中更為明顯【PLOS ONE 8,e79233 (2013)；Reprod. Sci. 22, 1488–1495 (2015)；BMC Genomics 15, 941(2014)；Clin. Sci. 132, 2437–2449 (2018)】。

早孕時(shí)胎盤主要由母體控制；但作為一種胎兒組織，胎盤主要處于胎兒控制之下，尤其是在妊娠后半期，此時(shí)胎兒器官已經(jīng)形成。因此在這一時(shí)期，胎盤比早孕時(shí)更不容易受到不利的母體環(huán)境的影響【Diabetes Care 30 (Suppl. 2), S120–S126 (2007)】。例如，胎盤在妊娠的前10-12周抗氧化防御能力差(如抗氧化酶過氧化氫酶水平較低)，導(dǎo)致胎盤對(duì)氧化和炎性應(yīng)激特別敏感，這種應(yīng)激經(jīng)常發(fā)生在高血糖、肥胖和/或GDM的婦女中【Antioxid.Redox Signal. 15, 3061–3100 (2011)；Mol. Aspects Med.66, 21–30 (2018)】。未來的研究應(yīng)該調(diào)查妊娠晚期將發(fā)展成GDM的婦女的早期高血糖事件是否以及如何影響胎盤以及隨后胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育軌跡【Best Pract.Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 29, 15–23 (2015)】。

胎兒表型和長(zhǎng)期效應(yīng)

母體葡萄糖是維持胎兒生長(zhǎng)的主要常量營(yíng)養(yǎng)素(圖8)。在患有T1DM的孕婦中，胎兒胰腺?gòu)娜焉镌缙诰烷L(zhǎng)期暴露于高血糖，這在GDM也可能發(fā)生(但在診斷前仍未被發(fā)現(xiàn))，加速胰腺β細(xì)胞中刺激-分泌耦合機(jī)制的成熟，并導(dǎo)致早期高胰島素血癥，隨后導(dǎo)致胎兒高血糖。一些氨基酸，如精氨酸，也刺激胎兒胰腺，導(dǎo)致高胰島素血癥。游離脂肪酸(FFA)通過脂解作用從母體脂蛋白中釋放出來，但只有一小部分穿過胎盤并參與胎兒FFA池。這個(gè)池主要包括胎兒肝臟中由新生脂肪生成產(chǎn)生的游離脂肪酸，使用葡萄糖作為前體，其存在于母體營(yíng)養(yǎng)過剩中。胎兒胰島素以性別依賴的方式刺激甘油三酯的合成，從而刺激胎兒白色脂肪細(xì)胞中的脂肪儲(chǔ)存，這反映在男性胎兒臍帶血胰島素與新生兒脂肪沉積的關(guān)聯(lián)比女性胎兒強(qiáng)【Int. J. Obes. 40, 538–542(2016)】。

GDM也導(dǎo)致后代的長(zhǎng)期代謝效應(yīng)。這些異常代謝特征背后的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但母體高血糖引起的胎兒血液、骨骼肌和脂肪組織中DNA甲基化和microRNA含量的變化以及其他因素很可能涉及其中【PLOS ONE12, e0187038 (2017)；Clin. Epigenetics 9, 37 (2017)；JCI Insight 3, e122572 (2018)】。

臨床后果

GDM的第一個(gè)描述來自于觀察到患有明顯糖尿病的經(jīng)產(chǎn)孕婦，在自己診斷糖尿病之前的妊娠中通常具有與糖尿病孕婦相同的并發(fā)癥，這被推測(cè)是由于在以前的妊娠中未檢測(cè)到糖尿病前期高血糖。GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)基于母體糖尿病的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，而不是圍產(chǎn)期結(jié)果不佳的短期風(fēng)險(xiǎn)【Diabetes13, 278–285 (1964)】。

對(duì)母親和后代的短期影響

后期一些回顧性和前瞻性觀察性研究使用此類和類似診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果清楚地表明，GDM確實(shí)與不良的母親和子女結(jié)局有關(guān)。短期并發(fā)癥包括先兆子癇、羊水過多、手術(shù)分娩、肩難產(chǎn)、產(chǎn)道撕裂、胎兒過度生長(zhǎng)(也稱為巨大兒)、新生兒低血糖、黃疸，以及在一些未經(jīng)治療的GDM研究中的圍產(chǎn)期死亡【Diabetes Care 3, 458–464(1980)；Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 36, 239–247(1996).；Obstet. Gynecol. 90, 869–873 (1997)；Acta Obstet. Gynecol. Scand. 76, 212–217 (1997)；Diabetes Care 21(Suppl. 2), B79–B84 (1998).】。此外，母體、胎兒和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)隨著母體血糖的升高而逐漸增加，甚至在通常認(rèn)為的正常血糖范圍內(nèi)【Am. J.Obstet. Gynecol. 173, 146–156 (1995)；Am. J. Obstet.Gynecol. 172, 607–614 (1995)；Diabetes Care 18,1527–1533 (1995)；Am. J. Obstet. Gynecol. 185, 413–419(2001)】。然而，GDM婦女往往還有其他導(dǎo)致不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括產(chǎn)婦超重、年齡增加、體力活動(dòng)減少或?qū)儆谏贁?shù)民族。因此，多年來，人們一直在激烈辯論與GDM相關(guān)的不良結(jié)局果是由于母親高血糖本身還是其他風(fēng)險(xiǎn)因素【BMJ 306,37–38 (1993)】。隨后，大型多國(guó)里程碑式的研究--高血糖癥和不良妊娠結(jié)局(Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes，HAPO)研究清楚地記錄產(chǎn)婦高血糖癥以獨(dú)立和分級(jí)線性方式(沒有明顯的臨界值)增加先兆子癇、早產(chǎn)、剖腹產(chǎn)、大于胎齡(large for gestational age， LGA)嬰兒、肩難產(chǎn)、新生兒低血糖癥、高膽紅素血癥和進(jìn)入新生兒特殊護(hù)理病房的風(fēng)險(xiǎn)【N. Engl. J.Med. 358, 1991–2002 (2008)/這項(xiàng)里程碑式的流行病學(xué)研究在全球范圍內(nèi)定義了比顯性糖尿病中輕的糖代謝受損與妊娠并發(fā)癥之間的關(guān)系】。在使用IADPSG標(biāo)準(zhǔn)診斷的GDM婦女中，這些并發(fā)癥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)范圍從肩難產(chǎn)的1.8%到新生兒肥胖癥的16.6%(絕對(duì)結(jié)局頻率總結(jié)在表2中)?？傮w而言，與1小時(shí)和2小時(shí)的空腹血糖值相比，OGTT的空腹血糖值與不良結(jié)局的相關(guān)性更強(qiáng)。兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)清楚表明，GDM治療在減少或預(yù)防母體和胎兒短期并發(fā)癥方面是有效的，特別是將LGA頻率降低到正常預(yù)期范圍內(nèi)，并將先兆子癇降低約50%【N. Engl. J. Med. 352, 2477–2486 (2005)/這項(xiàng)具有里程碑意義的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，GDM治療可有效減少直接妊娠并發(fā)癥，包括胎兒過度生長(zhǎng)和妊娠相關(guān)高血壓; N. Engl.J. Med. 361, 1339–1348 (2009)/這項(xiàng)基于美國(guó)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，GDM治療可減少過度的胎兒生長(zhǎng)、過度的胎兒肥胖和妊娠相關(guān)高血壓】。

表2 | HAPO研究和HAPO-FUS的結(jié)果

長(zhǎng)期母體后果

自從O’Sullivan對(duì)GDM的最初診斷標(biāo)準(zhǔn)以來【Diabetes13, 278–285 (1964)】，眾所周知，妊娠期血糖水平升高的婦女隨后患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加(主要是T2DM)。已獲得不同人群的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，并根據(jù)所研究的人群和所使用的GDM標(biāo)準(zhǔn)而有所不同。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與正常血糖孕婦相比，GDM孕婦患T2DM病的風(fēng)險(xiǎn)增加了7倍以上【Lancet 373, 1773–1779(2009)】。因此，GDM是T2DM最著名的風(fēng)險(xiǎn)因素之一【Diabetes Care 26, 2005–2009(2003)】。BMI增加、妊娠早期GDM診斷、妊娠診斷時(shí)血糖水平升高、妊娠期間胰島素治療需求以及產(chǎn)后OGTT的IGT是既往患有GDM的女性隨后糖尿病的一些危險(xiǎn)因素【DiabetesCare 27, 1194–1199 (2004)；Int. J. Gynaecol. Obstet.104 (Suppl. 1), S25–S26 (2009)；Am. J. Obstet. Gynecol.167, 607–616 (1992)】。2018年，HAPO后續(xù)研究(HAPO Follow- Up Study， HAPO- FUS)提供了關(guān)于使用IADPSG標(biāo)準(zhǔn)事后診斷為GDM婦女但在指數(shù)妊娠中未得到治療的產(chǎn)婦和嬰兒結(jié)局的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)【JAMA 320,1005–1016 (2018)/這項(xiàng)里程碑式的HAPO研究的后續(xù)研究表明，使用IADPSG標(biāo)準(zhǔn)診斷的GDM與母親患T2DM的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)以及子女患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（WHO 2013）】。該研究提供了未治療GDM的自然史數(shù)據(jù)(表2總結(jié)了圍產(chǎn)期和平均11.4年隨訪后的結(jié)果)。未經(jīng)治療的GDM顯然對(duì)母親和孩子都有很大的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。在某些人群中，GDM后T1DM的風(fēng)險(xiǎn)也增加了【Int.J. Gynaecol. Obstet. 104 (Suppl. 1), S25–S26 (2009)】。此外，有GDM史的女性患代謝綜合征以及心血管、腎臟、肝臟和視網(wǎng)膜疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加【PLOS Med.15, e1002488 (2018)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 90,4004–4010 (2005)；Diabetes Res. Clin. Pract. 145,193–199 (2018)；Diabetes Care 40, 101–108 (2017).；Diabetologia 62, 905–914 (2019).】。

長(zhǎng)期后代后果

旨在模擬GDM的動(dòng)物模型研究證明，GDM母親的后代在隨后的妊娠期間高血糖、糖尿病、肥胖癥、心血管疾病和下丘腦結(jié)構(gòu)變化的風(fēng)險(xiǎn)增加，這些異常結(jié)果可以通過妊娠期間母親血糖水平的正常化來預(yù)防【Neurosci.Lett. 299, 85–88 (2001)；Int. J. Biochem. Cell Biol.38, 894–903 (2006)】。這些不良結(jié)果與來自不同人群(包括患有不同類型糖尿病的婦女)的兒童的臨床觀察相似，該觀察指出患有糖尿病的婦女的兒童患糖尿病和肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)增加【Diabetes 40(Suppl. 2), 121–125 (1991)；Diabetes 49, 2208–2211(2000)；Curr. Diab. Rep. 14, 489 (2014).】。在丹麥對(duì)GDM女性后代(18-27歲)的后續(xù)研究中，21%的后代患有糖尿病前期或糖尿病——與背景人群相比，風(fēng)險(xiǎn)增加了8倍【Diabetes Care 31, 340–346(2008)】。此外，超重和代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)更高(分別是2倍和4倍)【J. Clin.Endocrinol. Metab. 94, 2464–2470 (2009)】，胰島素敏感性和分泌減少【J. Clin.Endocrinol. Metab. 98, 3793–3801 (2013)】。在一項(xiàng)對(duì)近100，000名孕婦的研究中，患有GDM的婦女的孩子增加了空腹血糖水平、胰島素抵抗、肥胖和心血管風(fēng)險(xiǎn)總體情況【DiabetesCare 40, 1746–1755 (2017)】。HAPO- FUS大學(xué)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，但表明盡管母親肥胖是后代肥胖的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，GDM仍然是一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，即使調(diào)整了母親的BMI【JAMA 320, 1005–1016 (2018)；Diabetes Care 42,372–380 (2019)；Diabetologia 62, 598–610 (2019) 】。

盡管關(guān)于GDM對(duì)后代認(rèn)知功能的影響有不同的結(jié)果，但沒有確鑿的證據(jù)表明母體GDM獨(dú)立地導(dǎo)致認(rèn)知功能受損【Curr. Diab. Rep. 14, 489 (2014)；PLOS ONE 8, e67107 (2013)】。一些研究發(fā)現(xiàn)，早期診斷為GDM的女性的后代患自閉癥譜系障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，而需要治療的GDM女性的后代患注意力缺陷多動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。與GDM治療在減少母體和胎兒直接并發(fā)癥方面有大量文獻(xiàn)記載的益處以及動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)相反，GDM治療似乎并沒有改善后代的長(zhǎng)期預(yù)后【Diabetes Care 33, 964–968 (2010)；Diabetes Care 38, 445–452(2015)】。然而，產(chǎn)后隨訪研究的持續(xù)時(shí)間仍然相對(duì)較短(4-10年)，長(zhǎng)期結(jié)局有待觀察。

總之，GDM是惡性循環(huán)的一部分——糖尿病--導(dǎo)致--糖尿病，沒有任何被證明有效的干預(yù)措施來中斷或緩解這一循環(huán)(圖9)。

圖9 | DOHAD假設(shè)在GDM中的應(yīng)用

內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)

內(nèi)分泌代謝病知識(shí)架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué)

內(nèi)分泌代謝病分級(jí)診療 @CK醫(yī)學(xué)

其實(shí)能忍受上面如此枯燥的?？苾?nèi)容并且看到這個(gè)“PS”的，基本只剩下內(nèi)分泌的專科醫(yī)生了，但是，如果你是非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，竟然也對(duì)這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你

何為CK醫(yī)學(xué)/CK醫(yī)學(xué)Pro“？CK”即Chen Kang的首字母組合；兩個(gè)公眾號(hào)是內(nèi)分泌專業(yè)公眾號(hào)，是CK個(gè)人公眾號(hào)，所涉及的科普也多數(shù)是專業(yè)版內(nèi)容；進(jìn)一步的信息，可百度搜索“Chen kang 內(nèi)分泌”

CK注：本公眾號(hào)為什么重視指南、共識(shí)或重要綜述的推廣？