【原】最新11+基因集泛癌生信，細(xì)胞衰老，既是經(jīng)典又是熱點(diǎn)

公號(hào)生信小課堂 2022-05-23 發(fā)布于廣東

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細(xì)胞衰老(CS)是一種永久生長停滯的狀態(tài)，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。由于缺乏特定的標(biāo)記物，研究癌癥類型中衰老水平和衰老相關(guān)表型的特征仍未得到探索。本文將衰老水平的計(jì)算指標(biāo)定義為CS評(píng)分，以描述33種癌癥類型和29種正常組織的CS評(píng)分，并通過整合來自約2萬名患者和約21.2萬單細(xì)胞圖譜的多平臺(tái)數(shù)據(jù)，探索CS相關(guān)表型。CS評(píng)分顯示癌癥類型與基因組和免疫特征相關(guān)，并能顯著預(yù)測多種癌癥的免疫治療反應(yīng)和患者預(yù)后。在前列腺癌中確定了三個(gè)CS基因作為潛在預(yù)后預(yù)測因子，并通過免疫組化進(jìn)行了驗(yàn)證。本文深入闡述了CS在癌癥和衰老相關(guān)生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)中的作用。

細(xì)胞衰老，既是經(jīng)典又是熱點(diǎn)，用于單腫瘤分子分型也是絕佳的選擇，歡迎定制分析。

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研究背景：

細(xì)胞衰老(CS)，被定義為細(xì)胞周期的不可逆阻滯。越來越多的證據(jù)表明，衰老的微環(huán)境與癌癥的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)可以通過促進(jìn)免疫逃避來加速腫瘤生長，但它也可以通過刺激不同環(huán)境下的免疫反應(yīng)來防止腫瘤的發(fā)展。研究CS在多種癌癥類型中的作用尤其具有重要意義，因此，識(shí)別具有重要臨床意義的衰老基因?qū)轭A(yù)測和治療靶點(diǎn)提供潛在的生物標(biāo)志物。

研究結(jié)果：

一、對(duì)癌癥和組織中衰老水平的全面定量

1、首先建立CS評(píng)分方法（圖1A）。通過該方法鑒定出在33種TCGA癌癥的致癌過程中CS評(píng)分與致癌信號(hào)的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與腫瘤抑制信號(hào)呈正相關(guān)(圖1B)。

2、圖1C顯示了不同癌癥組織類型的衰老特異性，泌尿系統(tǒng)、腺體和軟組織的癌細(xì)胞CS評(píng)分相對(duì)較高。此外，從GTEx數(shù)據(jù)庫的樣本中也觀察到類似的組織優(yōu)先分布(圖1D)。

3、此外，原發(fā)腫瘤與鄰近的正常樣本相比，CS評(píng)分較低，但變化較大(圖1E)，這意味著腫瘤的生長是一個(gè)逃離CS的過程。

以上結(jié)果表明，該方法可以穩(wěn)定量化衰老水平，并對(duì)33種癌癥類型和29種組織的CS景觀進(jìn)行評(píng)價(jià)。

二、衰老水平與癌癥類型特異性基因組變異相關(guān)

基因組不穩(wěn)定性的增加是癌癥和衰老的共同標(biāo)志，接下來作者探索了衰老水平與拷貝數(shù)變異(CNVs)和單核苷酸變異(SNVs)之間的關(guān)系。

1、對(duì)癌癥特異性分析顯示，33種癌癥類型中的20種存在顯著相關(guān)性(圖2A)。

2、對(duì)染色體臂CNV的增加和缺失進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，臂水平的增加與CS評(píng)分顯著相關(guān)(圖2B和C)。提示低衰老水平可能與更具侵襲性的表型有關(guān)。

3、對(duì)SNVs來說，CS評(píng)分與較低的總突變數(shù)相關(guān)，在33種癌癥類型中的15種存在顯著相關(guān)性(圖2D)。

4、由于PRAD表現(xiàn)出相對(duì)較高的CS水平，所以進(jìn)一步選擇該類型進(jìn)行研究。具體來說，作者發(fā)現(xiàn)錯(cuò)義SNA占主要突變事件，特別是C>T突變（圖2E-F）。此外，該結(jié)果還發(fā)現(xiàn)CS水平與DNA修復(fù)缺陷和腫瘤干性指數(shù)顯著相關(guān)(圖2G)。

以上，總的來說，CS評(píng)分與CNVs和SNVs呈負(fù)相關(guān)，這表明，基因組改變在衰老程度較低和高侵襲性的癌細(xì)胞中發(fā)生的頻率更高。

三、分析衰老水平與腫瘤免疫之間的腫瘤類型特異性關(guān)聯(lián)

1、在所有癌癥類型中CS評(píng)分與免疫評(píng)分、基質(zhì)評(píng)分、ESTIMATE評(píng)分之間具有顯著相關(guān)性。并且，在大多數(shù)癌癥類型中，總SASP因子中與CS顯著相關(guān)的細(xì)胞因子的比例高于所有免疫相關(guān)基因（圖3A）。

2、在大多數(shù)癌癥類型總免疫細(xì)胞的浸潤豐度與CS評(píng)分顯著相關(guān)(圖3B)。

3、高CS組顯示相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)相互作用對(duì)的轉(zhuǎn)錄本和蛋白的表達(dá)增強(qiáng)(圖3C）。并且，在PRAD、SKCM、GBM等7種癌癥類型中，CS評(píng)分與PD-L1蛋白表達(dá)和CYT評(píng)分均呈正相關(guān)(圖3D)。

4、利用IHC染色驗(yàn)證CS評(píng)分與免疫浸潤水平和免疫分子特征之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，p21的表達(dá)與PD-L1和CD45呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(圖3E和F)。

四、利用單細(xì)胞測序評(píng)估腫瘤微環(huán)境中衰老的異質(zhì)性及相關(guān)的免疫特性

1、對(duì)10個(gè)單細(xì)胞數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在不同的數(shù)據(jù)集中獲得了不同細(xì)胞類型的CS水平的一致分布（圖4A）。對(duì)PRAD患者的單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)前列腺癌微環(huán)境中CS評(píng)分的細(xì)胞間異質(zhì)性(圖4B和C)。

2、高CS組和低CS組癌細(xì)胞中差異表達(dá)基因(DEGs)的通路富集顯示，衰老癌細(xì)胞中免疫相關(guān)通路顯著富集(圖4D)。高CS癌細(xì)胞呈現(xiàn)出更多的人類白細(xì)胞抗原(圖4E)，表明衰老的癌細(xì)胞可以通過在細(xì)胞表面呈現(xiàn)出更多的自身抗原來促進(jìn)免疫細(xì)胞的識(shí)別和清除。

3、使用Cell PhoneDB發(fā)現(xiàn)，高CS組和低CS組的癌細(xì)胞優(yōu)先與不同的鄰近細(xì)胞進(jìn)行通信(圖4F)。

五、衰老水平是免疫治療反應(yīng)的潛在預(yù)測因子

1、從配對(duì)治療前后患者的惡性細(xì)胞治療后CS評(píng)分的變化發(fā)現(xiàn)，治療后來自無應(yīng)答者的惡性細(xì)胞的CS評(píng)分顯著降低，但來自ICB應(yīng)答者的治療后CS評(píng)分顯著升高(圖5A-D)。

2、對(duì)更多樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，CS評(píng)分對(duì)ICB反應(yīng)率具有預(yù)測顯著性(圖5E）。此外，在黑色素瘤和腎癌隊(duì)列中，CS評(píng)分比TIDE評(píng)分更高(圖5F)。

總的來說，CS水平與有無應(yīng)答者之間的不同生物學(xué)行為相關(guān)，并有可能預(yù)測ICB反應(yīng)。

六、衰老水平預(yù)示著前列腺癌的主動(dòng)免疫反應(yīng)和較好的預(yù)后

1、對(duì)個(gè)體癌癥類型的進(jìn)一步分析顯示，高衰老水平與PRAD的延長生存期相關(guān)(圖6A和B)。

2、對(duì)PRAD進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，Gleason評(píng)分較高、T分期和N分期較高的患者的CS評(píng)分較低(圖6C和D）。為了進(jìn)一步證實(shí)，利用CS中所有基因的表達(dá)進(jìn)行共識(shí)聚類，將PRAD患者分為兩組(圖6E）。來自高CS組的聚類2患者表現(xiàn)出更好的生存率，并維持更多的炎癥免疫表型(圖6F-G)。

3、KEGG數(shù)據(jù)庫中所有免疫通路的聚類也顯示出相似的分組(圖6H)，表明衰老腫瘤微環(huán)境中的整體免疫激活。