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2022年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南會(huì)于2022年4月23日-24日線(xiàn)上召開(kāi)。在CSCO指南會(huì)小細(xì)胞肺癌（SCLC）專(zhuān)場(chǎng)會(huì)議上， 來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的應(yīng)建明教授帶來(lái)了《2022 CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南——病理學(xué)》的專(zhuān)題報(bào)告。 新版《CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》主要介紹2021年WHO胸部腫瘤分類(lèi)（第5版）中的小細(xì)胞癌。相較于舊版，新版指南細(xì)化了SCLC臨床實(shí)踐內(nèi)容。應(yīng)建明教授從病理診斷及分子病理二個(gè)方面進(jìn)行了詳細(xì)解讀。
典型的SCLC形態(tài)學(xué)可從組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)及核分裂數(shù)三方面進(jìn)行描述。- 常見(jiàn)腫瘤細(xì)胞緊密排列，呈片狀生長(zhǎng)；
- 可見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)模式（器官樣、小梁等）；
- 染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，核仁無(wú)/不明顯。
（3）核分裂數(shù)注意：由于不同的顯微鏡生產(chǎn)廠家及目鏡視野大小不一，舊版中按照高倍視野（HPF）計(jì)算法并不準(zhǔn)確。此算法通用于各組織器官的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤核分裂計(jì)數(shù)。- 核分裂應(yīng)計(jì)數(shù)熱點(diǎn)區(qū)域，當(dāng)數(shù)值接近閾值時(shí)，應(yīng)選取3個(gè)2mm2熱點(diǎn)區(qū)域報(bào)告平均值
另外，應(yīng)建明教授強(qiáng)調(diào)，在SCLC診斷時(shí)需考慮復(fù)合型SCLC可能。尤其當(dāng)SCLC治療后出現(xiàn)NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）成分（治療后組織亞型轉(zhuǎn)化），對(duì)于臨床后續(xù)治療有重要指導(dǎo)意義。其診斷要點(diǎn)為：SCLC +其他任何NSCLC成分，如腺癌（下圖A）、肉瘤樣癌（下圖B）、鱗癌（下圖C）、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。注意：大細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌比例須≥10%，其他NSCLC成分無(wú)比例要求。指南Ⅰ級(jí)推薦小細(xì)胞肺癌進(jìn)步免疫組化明確診斷，常用免疫組化指標(biāo)如下圖。- CD56、Syn、CgA三者為典型的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，常規(guī)推薦染色；
- 臨床實(shí)踐中SCLC CgA（-）情況并不少見(jiàn)；
- 肺的小細(xì)胞癌大部分存在TTF-1（+）情況；
- SCLC中CK為點(diǎn)狀或部分區(qū)膜/漿（+）。
需要特別注意的是，對(duì)于不具有NE形態(tài)學(xué)特征的，不推薦進(jìn)行NE標(biāo)記物染色。對(duì)于低分化的鱗/腺癌，NE標(biāo)記可斑片狀/點(diǎn)狀（+），但并不影響NSCLC的分型及治療。此外，應(yīng)建明教授解答了關(guān)于SCLC免疫組化的兩個(gè)困惑：（1）SCLC一定會(huì)表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記嗎?答：1.5%-10%的SCLC不表達(dá)經(jīng)典N(xiāo)E標(biāo)記。此時(shí)，結(jié)合形態(tài)、TTF-1彌漫陽(yáng)性、CK核旁點(diǎn)狀陽(yáng)性特點(diǎn)及高Ki-67指數(shù)（一般為50%~100%）有助于診斷。此外，新興的NE免疫組化指標(biāo)INSM1具有高度的敏感性，可作為輔助。（2）NSCLC一定不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記嗎?答：在10%-20%缺乏NE形態(tài)特征的腺癌或鱗癌中，可檢測(cè)到NE標(biāo)記物陽(yáng)性（陽(yáng)性比例通?！?0%，常為CD56/Syn斑片狀陽(yáng)性）。但明確的腺癌或鱗癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化并不影響治療決策或預(yù)后。在SCLC分子病理研究方面，近年來(lái)專(zhuān)家學(xué)者通過(guò)分子改變重新定義SCLC亞型。在RNA水平上，可根據(jù)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1的相對(duì)表達(dá)定義亞型[1]。有研究通過(guò)腫瘤表達(dá)數(shù)據(jù)和非負(fù)矩陣分析，根據(jù)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ASCL1，NeuroD1，POU2F3高表達(dá)及上述三種轉(zhuǎn)錄因子低表達(dá)進(jìn)行亞型分組，分為SCLC-A、N、P和I（inflamed）[2]。此分型具有重要的臨床預(yù)后意義，SCLC-I型患者可從免疫療法中獲益[2]。其他亞型各有不同的靶點(diǎn)，包括PARP、Aurora激酶或BCL-2的抑制劑[2]。為更好地將上述分子分型應(yīng)用于臨床，目前通過(guò)免疫組化檢測(cè)ASCL1，NeuroD1，POU2F3，YAP1蛋白表達(dá)定義亞型：SCLC-A，SCLC-N，SCLC-P，SCLC-Y。SCLC-A和SCLC-N為神經(jīng)內(nèi)分泌表型，伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化驅(qū)動(dòng)基因INSM1及TTF-1等高表達(dá)；SCLC-P和SCLC-Y亞型為非神經(jīng)內(nèi)分泌表型，伴有上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、NOTCH、HIPPO信號(hào)通路等激活[1]。分子亞型分類(lèi)應(yīng)用時(shí)需要注意兩點(diǎn)：1.復(fù)合型SCLC中YAP1低表達(dá)，因此未能代表一組獨(dú)立亞型。2.分子分型具有可塑性，四種亞型可以進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化。
上述分子分型缺點(diǎn)主要體現(xiàn)在重復(fù)性、普適性及技術(shù)性。（1）重復(fù)性問(wèn)題- 不同檢測(cè)平臺(tái)，不同算法得到的類(lèi)型及比例不同；
（2）普適性問(wèn)題（3）技術(shù)性問(wèn)題1.新版《CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》中，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)參考2021年WHO胸部腫瘤分類(lèi)（第5版）。2.新版指南將低級(jí)別、中級(jí)別、高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與組織學(xué)類(lèi)型一一對(duì)應(yīng)。3.神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)的免疫組化染色新增為SCLC手術(shù)標(biāo)本診斷報(bào)告必備信息，復(fù)合型SCLC中新增腫瘤細(xì)胞形態(tài)作為可選信息。4.肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷流程未有大變動(dòng)。5.依據(jù)2021版WHO分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤單獨(dú)依靠形態(tài)學(xué)分類(lèi)（核分裂像和是否存在壞死），Ki-67 陽(yáng)性指數(shù)難以鑒別典型類(lèi)癌及不典型類(lèi)癌。6.核分裂像熱點(diǎn)區(qū)計(jì)數(shù)，應(yīng)是明確的核分裂像。數(shù)值位于閾值附近時(shí)取3個(gè)2mm2區(qū)域計(jì)數(shù)平均值。7.復(fù)合型SCLC中大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌須≥10%，其他NSCLC類(lèi)型可為任何比例。8.分子研究方面新增四個(gè)分子亞型（SCLC-A，-N，-P，-Y）[1]。輔助化療可能更適合，但還需要進(jìn)一步積累中國(guó)患者相關(guān)數(shù)據(jù)。
應(yīng)建明 教授 國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科主任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)候任主任委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)分子協(xié)作組組長(zhǎng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)分子病理學(xué)組副組長(zhǎng)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)病理醫(yī)師分會(huì)分子病理委員會(huì)副主任委員中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)超微及分子病理專(zhuān)委會(huì)副主任委員中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)病理學(xué)專(zhuān)委會(huì)副主任委員國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心單病種質(zhì)控專(zhuān)家委員會(huì)委員國(guó)家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)專(zhuān)家委員會(huì)委員國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)評(píng)審專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)委員中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)CNAS認(rèn)可評(píng)審專(zhuān)家、評(píng)定專(zhuān)家參考文獻(xiàn)： [1] Rudin， C. M.， Poirier， J. T.， Byers， L. A.， Dive， C.， Dowlati， A.， George， J.， Heymach， J. V.， Johnson， J. E.， Lehman， J. M.， MacPherson， D.， Massion， P. P.， Minna， J. D.， Oliver， T. G.， Quaranta， V.， Sage， J.， Thomas， R. K.， Vakoc， C. R.， & Gazdar， A. F. （2019）. Molecular subtypes of small cell lung cancer：a synthesis of human and mouse model data. Nature reviews. Cancer， 19（5）， 289–297. https：//doi.org/10.1038/s41568-019-0133-9 [2] Gay， C. M.， Stewart， C. A.， Park， E. M.， Diao， L.， Groves， S. M.， Heeke， S.， Nabet， B. Y.， Fujimoto， J.， Solis， L. M.， Lu， W.， Xi， Y.， Cardnell， R. J.， Wang， Q.， Fabbri， G.， Cargill， K. R.， Vokes， N. I.， Ramkumar， K.， Zhang， B.， Della Corte， C. M.， Robson， P.， … Byers， L. A. （2021）. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer cell， 39（3）， 346–360.e7. https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.014 本文轉(zhuǎn)載自醫(yī)學(xué)界病理頻道
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