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作者：郟亭亭 單位：六安市舒城縣人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室 來源：藥評(píng)中心 越來越多的新型口服抗凝藥問世，華法林作為最古老的口服抗凝藥物，其治療窗窄、個(gè)體劑量差異大、與其他藥物及食物相互作用多、需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)等一系列bug，是不是該走下歷史舞臺(tái)，被徹底遺忘呢？新事物的誕生只是一種創(chuàng)新和延續(xù)，并不代表舊事物就該被徹底替代，華法林就屬于這樣的存在。華法林，是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，限制合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而發(fā)揮抗凝作用，此外，華法林同時(shí)還抑制抗凝蛋白c和S，故華法林應(yīng)用初期可能產(chǎn)生一過性的促凝作用，可表現(xiàn)為皮膚壞死和肢體壞疽，通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)。我將從以下幾個(gè)方面闡述這個(gè)歷史悠久的口服抗凝藥物。預(yù)防及治療深靜脈血栓及肺栓塞；預(yù)防心肌梗塞后血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞）；預(yù)防房顫、心臟瓣膜疾病或人工瓣置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥（卒中或體循環(huán)栓塞）。其中在涉及中重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣置換、生物瓣置換（術(shù)后前3個(gè)月）中的地位是其他新型口服抗凝藥無法替代的。一般來說不推薦給予起始負(fù)荷量，建議初始劑量為1-3mg/d、1次/d，個(gè)體化調(diào)整劑量；某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低。需快速抗凝時(shí)，如VTE急性期治療，應(yīng)給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5-7d，即在給予肝素的第1天或第2天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2d以上時(shí)，停用腸外抗凝。主要監(jiān)測(cè)PT（凝血酶原時(shí)間）以及INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）；其抗凝強(qiáng)度評(píng)價(jià)采用INR，不同疾病狀態(tài)，其目標(biāo)值稍有差別，比如機(jī)械瓣置換中三尖瓣、二尖瓣、主動(dòng)脈瓣置換的INR推薦目標(biāo)值逐漸降低，但基本在2-3之間。一般在目標(biāo)值穩(wěn)定前數(shù)天至每周監(jiān)測(cè)1次，個(gè)體化調(diào)整劑量，大部分可在2-4周達(dá)到抗凝目標(biāo)范圍，之后根據(jù)INR結(jié)果穩(wěn)定性可延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔至每4周監(jiān)測(cè)1次，最長(zhǎng)可以3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。如果INR一直穩(wěn)定，1次升高或降低可不必急于改變劑量，而應(yīng)積極尋找原因并于近期復(fù)測(cè)，確定不是藥物以外的因素（近期飲食結(jié)構(gòu)改變、多服或漏服藥物等）且復(fù)測(cè)INR確實(shí)不在目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的10%-15%，建議根據(jù)每周劑量進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整劑量后應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測(cè)頻率，直到劑量再次穩(wěn)定。老年、肝腎功能異?；颊哂捎诤喜⒂盟庉^多、藥物代謝及排泄異常，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，可適當(dāng)增加監(jiān)測(cè)頻率。主要為出血，但出血風(fēng)險(xiǎn)增高者栓塞風(fēng)險(xiǎn)往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大，故不應(yīng)將出血危險(xiǎn)因素視為抗凝治療禁忌證，對(duì)于經(jīng)評(píng)估滿足抗凝適應(yīng)癥同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆因素，同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，定期綜合評(píng)估血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于使用過程中INR異常升高或出血時(shí)的處理見下表，日常工作中可結(jié)合臨床實(shí)際作參考。當(dāng)患者服用過大劑量華法林時(shí)，應(yīng)避免洗胃以防大出血，可重復(fù)給予活性炭防止華法林被進(jìn)一步吸收及肝腸再循環(huán)；同時(shí)酌情給予維生素K、凝血因子復(fù)合物或新鮮冰凍血漿緊急逆轉(zhuǎn)抗凝,其中新鮮冰凍血漿可產(chǎn)生次優(yōu)的抗凝逆轉(zhuǎn)，應(yīng)僅在凝血因子復(fù)合物不可用時(shí)使用，重組因子Ⅶa不推薦用于緊急抗凝逆轉(zhuǎn)。口服維生素K起效較慢，可酌情予以靜脈注射，對(duì)于將來還是需要服用華法林的患者，盡量避免使用劑量超過10mg的維生素K，否則，病人后期可能出現(xiàn)法華林抵抗達(dá)2周，如果出現(xiàn)此種情況，建議給予肝素直到患者恢復(fù)對(duì)華法林治療的反應(yīng)。主要關(guān)注患者有無按時(shí)按量服藥、定期監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，有無因?yàn)椴涣私夥幆煶袒蛞驌?dān)心不良反應(yīng)而自行停藥或自我感覺療效不佳而自行增量。建議于晚間固定時(shí)間服用華法林，因?yàn)橐话銖?fù)查會(huì)在上午，待結(jié)果出來如需調(diào)整劑量，可在復(fù)查當(dāng)晚服用更改過的劑量，可避免結(jié)果出來前藥已服過的情況。動(dòng)態(tài)調(diào)整，一般INR達(dá)標(biāo)且穩(wěn)定后，不需頻繁調(diào)整，但每次調(diào)整的劑量以及下次的復(fù)查時(shí)間需要記清楚，尤其終身服藥的患者可自備一個(gè)記錄藥物劑量及檢查結(jié)果的本子。記起的時(shí)候立即補(bǔ)服，若已接近下次服藥時(shí)間，在下次服藥時(shí)間服用單次劑量，不可加倍；如正常晚間服藥，于當(dāng)晚想起可補(bǔ)服，如次日才想起，就無需補(bǔ)服，于次日晚間服用正常單次劑量即可。以往觀念是盡量避免食用含微生素K豐富的食物，導(dǎo)致一些人不敢吃綠葉蔬菜，一聽說哪種食物含微生素K，就避而不食，但隨著時(shí)間的發(fā)展，越來越多的研究表明，只要每天的飲食結(jié)構(gòu)恒定，不要突然的大量進(jìn)食某種食物，對(duì)華法林的療效不會(huì)造成太大的影響。但是一些對(duì)華法林影響較大的食物大家還是盡量避免食用，比如芒果和柚子；最好戒煙戒酒，保健藥品或食品也需慎重選擇，非必要不食用；服藥期間如需服用新的藥物，需告知醫(yī)生或藥師正在服用華法林。前者表現(xiàn)為牙齦出血、鼻出血、吐血或褐色嘔吐物或皮下出現(xiàn)瘀斑、大便發(fā)黑、小便發(fā)紅、不明原因的發(fā)燒或疲倦、喉嚨痛、胃痛等。后者表現(xiàn)為四肢腫痛/麻木、胸痛、呼吸急促、走路無法平衡、嚴(yán)重頭痛、意識(shí)混亂、視覺或說話障礙、單側(cè)無力等；如發(fā)現(xiàn)以上癥狀，立即復(fù)診或就醫(yī)。女性計(jì)劃懷孕或服藥期間懷孕，請(qǐng)務(wù)必告知醫(yī)師，一般來說妊娠期不建議使用法華林，尤其是孕6-12周，優(yōu)選低分子肝素（LMWH），次選普通肝素（UFH）。若必須使用，如機(jī)械瓣置換患者，根據(jù)其維持劑量的大小有不同方案，一般對(duì)于維持劑量＞5mg/d的，建議妊娠早期使?LMWHq12h或UFH；妊娠中晚期換?華法林，或整個(gè)妊娠期均使?LMWHq12h；對(duì)于維持劑量≤5mg/d的，可在與患者充分討論利弊后，整個(gè)妊娠期均使?華法林或妊娠早期使?LMWHq12h，妊娠中晚期換?華法林。所有患者應(yīng)在計(jì)劃分娩前1周改用LMWHq12h或靜脈UFH，前36h改用UFH，前至少6h停UFH。華法林不分泌進(jìn)入乳汁，哺乳期可繼續(xù)使用。5）服藥期間進(jìn)行有創(chuàng)檢查或手術(shù)，需告知告知醫(yī)生或正在服用華法林，醫(yī)生會(huì)根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)及栓塞風(fēng)險(xiǎn)判斷停藥及橋接問題。（1）一些極低出血風(fēng)險(xiǎn)的如進(jìn)行簡(jiǎn)單牙科操作，如拔1-3顆牙、牙周手術(shù)、膿腫切開、種植牙時(shí)，可繼續(xù)使用華法林，同時(shí)局部使用止血藥物如氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口；簡(jiǎn)單皮膚操作以及眼科白內(nèi)障手術(shù)時(shí)，也可繼續(xù)使用華法林并優(yōu)化局部止血。（2）對(duì)于低、中、高出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，術(shù)前需停用，一般建議術(shù)前5d開始停用藥物。手術(shù)前一天復(fù)查INR，當(dāng)INR≤1.4時(shí)，正常手術(shù)；當(dāng)INR＞1.5時(shí)，給予小劑量VK1-2mg口服，次日復(fù)查INR，待INR≤1.4時(shí)，進(jìn)行手術(shù)。一般術(shù)后12-24h，在止血徹底的前提下恢復(fù)使用華法林。（3）對(duì)于栓塞風(fēng)險(xiǎn)高需要橋接的一般于計(jì)劃手術(shù)前2-3天開始以LMWH進(jìn)行橋接，術(shù)前24h停用LMWH，換為UFH并于術(shù)前6h停用，術(shù)后充分止血后，一般可在術(shù)后當(dāng)天或72h內(nèi)恢復(fù)華法林使用。任何事物都有兩面性，華法林需頻繁監(jiān)測(cè)給人留下用藥麻煩的不好印象，但正因?yàn)槠淇杀O(jiān)測(cè)，對(duì)于一些嚴(yán)重肝腎功能不全的患者，與新型口服抗凝藥相比，華法林反而能相對(duì)安全的使用。
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