多藥耐藥(MDR)可在化療期間存活的癌細(xì)胞中發(fā)展。P-糖蛋白(P-gp)又稱三磷酸腺苷結(jié)合盒(ABC)亞家族B家族成員1(ABCB1)，是一種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其在多種腫瘤中的過表達(dá)可導(dǎo)致對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的化療藥物產(chǎn)生耐藥，從而影響腫瘤的化療效果。

盡管各種類型的ABCB1抑制劑都有逆轉(zhuǎn)作用，但在信號(hào)通路水平上誘導(dǎo)和調(diào)控ABCB1介導(dǎo)的MDR的機(jī)制報(bào)道很少。缺乏對(duì)ABCB1調(diào)節(jié)的了解可能會(huì)導(dǎo)致使用抑制劑治療時(shí)副作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中大部分是由于缺乏特異性。

圖片來源: https:///10.1186/s12943-022-01524-w

近日，中國科學(xué)院的研究者在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了題為“CDK6-PI3K signaling axis is an efficient target for attenuating ABCB1/P-gp mediated multi drug resistance (MDR) in cancer cells” 的文章，該研究揭示了CDK6-PI3K作為一種新的靶向信號(hào)軸逆轉(zhuǎn)ABCB1介導(dǎo)的多藥耐藥，在腫瘤中尚屬首次報(bào)道。導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖抑制的途徑被揭示為伴隨著CDK6缺乏。

在單基因敲除的基礎(chǔ)上，研究者研究了CDK6-PI3K軸對(duì)ABCB1介導(dǎo)的人癌細(xì)胞多藥耐藥的調(diào)控。用CRISPR/Cas9技術(shù)在KB-C2細(xì)胞中敲除CDK6或CDK4基因。用Western印跡、RT-PCR和轉(zhuǎn)錄組分析檢測靶基因缺失和關(guān)鍵信號(hào)因子的表達(dá)。另外，研究者用流式細(xì)胞儀分析CDK4或CDK6缺乏對(duì)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期的影響。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究了KB-C2腫瘤對(duì)阿霉素的敏感性、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移情況。

CDK6缺失可顯著下調(diào)ABCB1的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)ABCB1介導(dǎo)的多藥耐藥。轉(zhuǎn)錄分析表明，CDK6基因敲除調(diào)控了一系列信號(hào)因子，其中PI3K110α和110β表達(dá)下調(diào)，KRAS和MAPK10表達(dá)下調(diào)，F(xiàn)os促進(jìn)細(xì)胞自噬和CXCL1調(diào)控的多個(gè)因子表達(dá)上調(diào)。

值得注意的是，PI3K110α/110β缺失下調(diào)了CDK6的表達(dá)，CDK6-PI3K軸協(xié)同調(diào)節(jié)ABCB1的表達(dá)，從而加強(qiáng)了CDK6或PI3K110α/110β單獨(dú)調(diào)控ABCB1的作用。CDK6、CDK4或PI3K110α/110β水平變化引起的ABCB1mRNA的高頻率選擇性剪接改變了ABCB1的水平，其中發(fā)現(xiàn)10個(gè)常見的跳躍外顯子(SE)事件。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，CDK6的缺失通過增加腫瘤的藥物蓄積，顯著增加KB-C2腫瘤對(duì)阿霉素的敏感性，顯著抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并顯著抑制KB-C2裸鼠的生存。

CDK6-PI3K軸對(duì)ABCB1介導(dǎo)的耐藥的調(diào)節(jié)

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綜上所述，研究者認(rèn)為CDK6-PI3K軸可以作為在不誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖的情況下逆轉(zhuǎn)ABCB1介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥的理想靶點(diǎn)，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞生長的聯(lián)合抗癌化療具有重要意義。

本研究揭示了CDK6和PI3K在CDK6缺陷的癌細(xì)胞群體中的交叉下調(diào)，表明CDK6-PI3K軸可能成為抑制ABCB1介導(dǎo)的多藥耐藥的新靶點(diǎn)。同時(shí)，CDK6基因敲除可抑制癌細(xì)胞增殖和惡性程度。這些新發(fā)現(xiàn)將有助于開發(fā)針對(duì)CDK6或PIK3CA/PIK3CB基因或基因產(chǎn)物的新藥，通過這些藥物可以優(yōu)化治療效果。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Lei Zhang et al. CDK6-PI3K signaling axis is an efficient target for attenuating ABCB1/P-gp mediated multi-drug resistance (MDR) in cancer cells. Mol Cancer. 2022 Apr 22;21(1):103. doi: 10.1186/s12943-022-01524-w.