作者：朱女士

卡博替尼（Cabozanix）是一個多靶點(diǎn)的廣譜抗癌藥。目前研究發(fā)現(xiàn)卡博替尼能抑制的靶點(diǎn)包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9個（圖1）。由于抗癌靶點(diǎn)多，卡博替尼已被廣泛用于腎癌、甲狀腺癌、肝癌、軟組織肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸癌等多種實(shí)體瘤中[1-3]，當(dāng)然也包括我們今天要說的非小細(xì)胞肺癌[4]。也正因?yàn)榭ú┨婺?span style="font-size: 13px;color: rgb(160, 160, 160);box-sizing: border-box;">（Cabozanix）廣譜抗癌的特性，卡博替尼曾被稱之為靶向藥中的“萬金油”，具有廣譜抗癌能力。

圖1 卡博替尼—多靶點(diǎn)的廣譜抗癌藥

相信不少人應(yīng)該聽說過“聊城假藥案”，這個案件講述了一個山東省聊城市民王玉青的父親在聊城市腫瘤醫(yī)院治療期間服用了其主治醫(yī)生推薦的名為“卡博替尼” (Cabozantinib)的抗癌藥，隨后患者出現(xiàn)了明顯的嘔吐、厭食等不良反應(yīng)?；颊呒覍倌弥幍綕?jì)南、北京的大醫(yī)院咨詢后，被告知此款抗癌藥不能服用，于是停藥。2018年11月，王玉青的父親去世后，王玉青把買來的“卡博替尼”送到當(dāng)?shù)厥乘幈O(jiān)部門鑒定，聊城市食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)我國《藥品管理法》第五章第四十八條規(guī)定，“依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的，按假藥論處”，遂將王玉青購買的卡博替尼按假藥論處。而陳宗祥因?yàn)槭褂谩凹偎帯毙袨?，被?zé)令暫停一年執(zhí)業(yè)活動并接受行政警告處分。

這件事情的真相到底是什么？是王玉青早已認(rèn)定父親將不久于人世，選擇保留證據(jù)訛上一筆？還是醫(yī)生真的拿了回扣，賣的是毫無療效的仿制藥？隨即，聊城公安局立案調(diào)查。2019年2月26日上午，當(dāng)事醫(yī)生陳宗祥曾接受采訪稱，當(dāng)時給患者推薦卡博替尼完全是出于好心，唯一的目的是為患者多爭取生存時間，并沒有從推薦藥品的銷售中獲利。陳宗祥向王玉青推薦的卡博替尼在膀胱癌中，國外是有臨床的，所以也不能稱為是非常規(guī)方式，只是在已經(jīng)沒有更有把握的方案的情況下，給病人指出一條嘗試的路。經(jīng)過立案調(diào)查之后，最終聊城市公安局東昌府分局依法對陳宗祥、王清偉做出終止偵查的決定。陳醫(yī)生通過非常規(guī)的方式想要延續(xù)患者的生命，這難道是藥神版農(nóng)夫與蛇的故事？2019年2月27日，本論壇以《聊城醫(yī)生開仿制藥，家屬堅(jiān)稱假藥，上演藥神版農(nóng)夫與蛇？》為題，第一次公開報(bào)道了這一事件。隨著事件的真相被不斷地挖掘出來，病人家屬王玉青在此事件中的丑惡嘴臉也展現(xiàn)在大家面前。當(dāng)真相大白后，當(dāng)局僅僅對醫(yī)鬧王玉青進(jìn)行了“訓(xùn)誡”，這個處罰過輕。不過隨后在自媒體的不斷深挖過程中，王玉青在聊城的牙科診所無照非法行醫(yī)的事情也被扒了出來，使得其兩家診所緊急摘牌停業(yè)，得到了應(yīng)有的懲戒。無論事情的結(jié)果如何，從臨床角度來看，卡博替尼并非假藥，而是治療腫瘤的一種良藥。

卡博替尼（cabozantinib），俗稱XL184，是一種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，由于抗癌靶點(diǎn)多，因此對多種腫瘤均有顯著療效。骨轉(zhuǎn)移是很多腫瘤患者晚期都無法避免出現(xiàn)的疾病轉(zhuǎn)歸，特別是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。既往有研究報(bào)道卡博替尼治療肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率率分別可達(dá)到76%、71%和58%。此外，也有研究報(bào)道卡博替尼治療黑色素瘤、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。由于晚期肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的比例高達(dá)70%以上，因此，卡博替尼曾被一些肺癌病友認(rèn)為是治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的專用藥物。實(shí)際上，卡博替尼并非對所有的肺癌骨轉(zhuǎn)移都有效果。因?yàn)?，卡博替尼之所以能治療肺癌骨轉(zhuǎn)移是因?yàn)椴糠址伟┕寝D(zhuǎn)移患者存在cmet擴(kuò)增，而卡博替尼正好有cmet這個靶點(diǎn)，所以針對cmet擴(kuò)增導(dǎo)致的骨轉(zhuǎn)移時服用卡博替尼效果顯著。但這并不代表卡博替尼就是骨轉(zhuǎn)移專用藥。

卡博替尼也可用于肺癌腦轉(zhuǎn)移

肺癌晚期往往會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且預(yù)后很差，目前臨床上關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移尚缺乏非常有效的治療方案，因?yàn)榇蟛糠只熕幬镫y以通過血腦屏障。近年來，有研究報(bào)道抗血管生成藥（卡博替尼）能減少腫瘤中氧氣含量，延緩腫瘤生長，還能使血管正常化從而有利于化療和放療的增敏，此外，卡博替尼還能減輕腦轉(zhuǎn)移患者的腦水腫、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，因此不需要穿過血腦屏障。

所以，當(dāng)NSCLC的EGFR突變患者耐藥后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，采用奧西替尼效果不佳時，可以嘗試聯(lián)合cmet靶點(diǎn)的卡博替尼。

廣譜抗癌藥副作用較大，但并非是假藥

眾所周知， 廣譜抗癌藥在對抗癌細(xì)胞的同時也會損傷機(jī)體的正常細(xì)胞，進(jìn)而造成不同程度的副作用?？ú┨婺岬淖饔冒悬c(diǎn)多，因此不良反應(yīng)也較其他單靶點(diǎn)的抗癌藥物多。目前臨床上報(bào)道的有關(guān)卡博替尼的副作用主要包括腹瀉、食欲下降、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、出血等。因此，我們不能因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)較大就誤以為是假藥，從而錯過了一味抗癌良藥。

如何降低抗癌藥物的不良反應(yīng)?

那么，有人會問是否有什么好辦法可以降低抗癌藥物的不良反應(yīng)呢？近年來，醫(yī)學(xué)研究者們也在不斷的嘗試如何能降低抗癌藥物的不良反應(yīng)。目前，我們所知道的降低抗癌藥物不良反應(yīng)的方法有更換服藥方式，調(diào)整服藥時間以及采用聯(lián)合用藥的方式來增效減毒。而今天我們接下來要介紹的就是卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗在治療免疫治療耐藥的NSCLC方面的療效和不良反應(yīng)。具體結(jié)果如下。

研究方法

本研究(COSMIC-021)是一項(xiàng)多中心、臨床Ib期研究，本研究聯(lián)合卡博替尼主要是利用其抗血管生成的作用來輔助抗癌。因此，本研究的目的在于評估卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗治療NSCLC免疫耐藥的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的療效和安全性。本研究的主要觀察終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）和疾病控制率(DCR）[5]。本研究之所以聯(lián)合卡博替尼主要是利用其抗血管生成的作用來輔助抗癌。

研究結(jié)果

本研究共納入30例晚期NSCLC患者，這30例患者接受免疫治療的中位持續(xù)時間為4.8個月。但是這30例患者中，有50%（15例）患者對免疫治療不耐受。這類不耐受的患者接受了卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗的治療方案。結(jié)果顯示患者治療后的客觀緩解率（ORR，指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時間的患者比例）為23％。中位疾病控制率(DOR, 是指腫瘤縮小或穩(wěn)定且保持一定時間的病人的比例，包含完全緩解、 部分緩解和穩(wěn)定的病例)為83％。中位緩解持續(xù)時間(DOR，指腫瘤第一次評估為完全緩解或部分緩解開始到第一次評估為疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時間）為5.6個月（圖2）。

圖2 卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗有望克服免疫治療耐藥

不良反應(yīng)

在不良反應(yīng)方面，卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗治療方案的患者最常見的治療相關(guān)的不良事件（TRAE）是腹瀉（53％）、疲勞（37％）、惡心（23％），食欲下降（20％）等，均在可接受的范圍之內(nèi)。

結(jié)論

卡博替尼曾被稱之為靶向藥中的“萬金油”，具有廣譜抗癌能力。 由于廣譜抗癌藥在對抗腫瘤的同時也會損傷正常功能，因此不良反應(yīng)也較其他單靶點(diǎn)的抗癌藥物多。目前研究結(jié)果顯示卡博替尼可以通過聯(lián)合用藥的方式來達(dá)到增效減毒的目的，例如卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗治療免疫治療耐藥的NSCLC效果顯著，安全性也較好。因此，我們在此也提醒廣大病友：卡博替尼屬于廣譜抗癌藥，不但不是假藥，反而是克服NSCLC免疫治療耐藥的一味良藥。