EGFR基因由28個外顯子組成，存在于第七號染色體短臂7p21-14區(qū)，長度為192kbp。其中大多數(shù)突變發(fā)生于18-21外顯子，突變的類型不同對EGFR酪氨酸激酶編碼區(qū)產(chǎn)生臨床療效的影響也不同。

目前有關(guān)非小細胞肺癌（NSCLC）中EGFR突變研究最為廣泛。19外顯子缺失突變和21外顯子L858R錯義突變是EGFR中最敏感的兩個突變，也就是TKI治療效果最好的兩個突變亞型。

而20外顯子突變是最復(fù)雜、最令患者和醫(yī)生頭痛的一類突變。

EGFR 20外顯子T790M突變是第一代TKI常見耐藥突變。

EGFR蛋白第 790 位氨基酸的蘇氨酸被蛋氨酸所取代，使EGFR酪氨酸激酶區(qū)域空間構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致其與EGFR TKIs的親和力大大降低，進而削弱了EGFR-TKI的信號通路阻斷效應(yīng)而產(chǎn)生耐藥。

奧希替尼（9291）主要針對的就是T790M突變。根據(jù)AURA3 研究結(jié)果顯示，在一線 EGRF-TKI 治療失敗后，EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，奧希替尼對比培美曲塞鉑類化療，取得了卓越的臨床療效和安全性優(yōu)勢。相比于標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療，奧希替尼作為二線治療可使患者 PFS 提升達 5.7個月，疾病進展風(fēng)險降低了70%（風(fēng)險比[HR]=0.3）。

發(fā)生率約為1.5-3%，多與 del19、G719X、E709X、T790M、L861X 等位點突變同時出現(xiàn)。臺灣的一項研究證明 S768I 點突變的病人對吉非替尼和厄洛替尼敏感，但不及經(jīng)典的 Del19和 L858R突變。

C797S與T790一樣，是EGFR 20外顯子的基因，位于EGFR的酪氨酸激酶區(qū)，為三代 TKIs 獲得性耐藥突變。而C797S突變分為單突變、順式突變和反式突變。

C797S單突變僅出現(xiàn)在奧希替尼一線耐藥后。在FLAURA研究的91例患者中，EGFR-C797X突變7%（主要為C797S），為主要的耐藥機制之一，可用一代靶向藥物克服，三代序貫一代，臨床也有個案報道。

對于順式突變，目前還沒有成熟的臨床結(jié)果。但與癌共舞論壇多次報道過，病友使用布加替尼（AP26113）聯(lián)合西妥昔單抗(愛必妥)的療效。（詳情查看：真實世界中“AP26113+愛必妥”的探索之路）

相關(guān)研究顯示T790M/C797S反式突變可采用第一代和第三代EGFR-TKI聯(lián)合治療，過去幾年已經(jīng)有很多中國EGFR突變肺癌患者證實這一方案療效良好。

2019年，吳一龍教授團隊在JTO雜志上新發(fā)了一篇案例，完整報道了奧希替尼耐藥后C797S反式突變的治療應(yīng)對。使用一代聯(lián)合三代（厄洛替尼+奧希替尼）的策略，成為全球首個克服trans-C797S臨床真實案例報道，給這類型的其他患者提供臨床參考證據(jù)。

EGFR20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類型，多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群，與經(jīng)典EGFR突變的臨床及病理特征相同。

目前己發(fā)現(xiàn)122種EGFR20外顯子插入突變，最常見突變是Asp770_Asn771ins，其次為Va1769_ Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769、Va1769_Asp770ins和Ser768_Asp770，它們具有相似的插入序列。其中，EGFR20外顯子后端插入指A767-C775點位，前端插入指E762-Y764點位。

一項來自法國的研究對10117例NSCLC患者EGFR18外顯子和20外顯子的罕見突變進行回顧分析，文章中指出20外顯子突變占所有EGFR突變的4%，其插入的形式和位置多變。20外顯子后端的插入（A767-C775）與EGFR-TKI耐藥相關(guān)，前端插入（E762-Y764）與EGFR-TKI疾病控制有關(guān)。即20前端插入TKI敏感，后端插入TKI耐藥。

如果看到基因檢測報告里有E762-Y764突變，則可以考慮使用EGFR靶向藥治療，效果與EGFR19和EGFR21 L858R差不多。

對于EGFR 20外顯子后端插入突變，缺乏良好的靶向治療藥物，但醫(yī)學(xué)界仍在孜孜不倦地尋找可能的解決方案，在今年的ASCO大會和WCLC會議上，多項研究成果帶來了新希望。

JNJ-372（JNJ-61186372）是一種靶向EGFR和cMet兩個分子的人源化雙特異性抗體。

2019年ASCO大會上公布了JNJ-372的I期臨床研究（NCT02609776）結(jié)果。

研究納入了108例經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者，其中包括了EGFR三代耐藥， EGFR 20 ins突變，MET擴增以及其他罕見突變耐藥患者。

對EGFR20ins患者進行亞組分析，JNJ-372的疾病控制率達到100%，客觀緩解率為30%。如此漂亮的數(shù)據(jù)給難治的20ins患者帶來新希望。另外，在這些人群中有2例是對波奇替尼耐藥的患者，用JNJ-372治療達到了部分緩解（PR）及疾病控制(SD)。

JNJ-372最常見的治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)是輸液相關(guān)反應(yīng)（76％），表現(xiàn)為流感樣癥狀。

2019WCLC摘要中（P1.01-94）公布2例EGFR 20ins患者治療13、22個周期后，繼續(xù)用藥，顯示出持續(xù)的臨床獲益。腫瘤的最大降幅為23%和63%。

TAK-788（以前的Ap32788）是一種新型EGFR/HER2口服靶向藥，用于治療EGFR/HER2突變NSCLC，包括NSCLC EGFR 20ins突變的患者。

在2019年ASCO大會上，首次披露Phase 1/2期開放標(biāo)簽多中心研究（NCT02716116）的安全性和有效性結(jié)果。

研究共招募了137例EGFR 20ins NSCLC患者接受了TAK-788的不同劑量治療，其中72名患者接受160mg qd的治療，既往治療過的患者有28例。

結(jié)果顯示，總體ORR為43%，其中腦轉(zhuǎn)患者ORR為25%，無腦轉(zhuǎn)為56%。總體DCR為86%，腦轉(zhuǎn)患者DCR為67%，無腦轉(zhuǎn)患者達到100%。

同時，確定RP2D（II期臨床參考用量）為160 mg。26例患者接受160mg TAK-788治療的ORR為54%，DCR為89%。23例患者出現(xiàn)了不同程度的腫瘤縮小（中位最佳腫瘤變化率為-32.6%）。

來自中山大學(xué)肺癌研究中心的張力教授團隊分析了奧希替尼治療EGFR 20ins患者的療效。

研究中有6例EGFR 20ins的NSCLC患者接受奧希替尼治療，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性。兩例患者接受奧希替尼一線治療，其他都是≥2線治療，且其中兩例患者在奧希替尼治療前接受過其他EGFR TKI治療。

中位隨訪時間為6.2個月。4例（67.7％）患者獲得部分緩解（PR），2例患者（33.3％）獲得疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率100%，中位無疾病進展時間（PFS）為6.2個月。

不過由于樣本量比較小，奧希替尼治療EGFR 20ins突變的NSCLC患者的療效值得進一步研究。

波奇替尼II期開放性試驗在美國安德森癌癥中心（MDACC）進行。試驗隊列分為兩組（EGFR 20ins及HER2 20ins+），納入NSCLC患者（排除T790M+）的治療線數(shù)≥1。

試驗結(jié)果示，波奇替尼在EGFR20ins的NSCLC患者ORR達55%，一線后治療的療效驚人。 

NSCLC患者PFS中位數(shù)達到5.5個月，DOR結(jié)果也比較客觀。波奇替尼在HER2 20ins+的NSCLC患者ORR也達到50%。      

三級及以上的治療相關(guān)不良事件發(fā)生占56%，5級占1.5%，因不良事件而停藥占3%。

體外研究結(jié)果顯示，T790M和C797S突變是EGFR 20外顯子插入的主要耐藥突變，見下表。

在波齊替尼的二期臨床中，對20例耐藥患者進行了基因檢測，發(fā)現(xiàn)4例患者有EGFR T790M，V774A和D770A點突變。其它耐藥機制如MET擴增，KRAS突變和EMT等與傳統(tǒng)EGFR突變患者特點類似。