慢性腎臟病(CKD)的定義是腎功能的進(jìn)行性惡化，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。這種惡化的主要原因被認(rèn)為是進(jìn)行性腎小管間質(zhì)纖維化和慢性缺氧之間的“惡性循環(huán)”。在慢性腎臟病中，缺氧增加導(dǎo)致隨后的上皮細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激，繼而激活腎小管間質(zhì)纖維化。

繼而，腎小管間質(zhì)纖維化損害腎小管周圍毛細(xì)血管(PTCs)，減少對腎小管和間質(zhì)細(xì)胞的氧氣供應(yīng)，從而加重缺氧。這一被廣泛接受的CKD機(jī)制暗示了潛在的治療策略來阻斷進(jìn)行性纖維化和慢性缺氧之間的循環(huán)，例如通過重建腎血管來促進(jìn)血液供應(yīng)。

目前，尚無有效的治療方法完全阻止或逆轉(zhuǎn)CKD的進(jìn)展，其關(guān)鍵特征是腎小管周圍毛細(xì)血管(PTCs)丟失導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，而具有組織修復(fù)活性的髓源性生長因子(MYDGF)則激發(fā)了其治療潛力。然而，極短的循環(huán)壽命(15分鐘)限制了它的應(yīng)用。

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近日，中國藥科大學(xué)的研究者們在Br J Pharmacol雜志上發(fā)表了題為“Mucin-fused myeloid-derived growth factor (MYDGF164) exhibits a prolonged half-life and alleviates fibrosis in CKD”的文章，這項研究是利用hCD164串聯(lián)重復(fù)區(qū)域作為貨物蛋白來改善治療蛋白的藥代動力學(xué)的第一個成功例子。該研究結(jié)果也提示MYDGF164在減輕慢性腎臟病腎纖維化方面的潛力。

在本研究中，研究者選擇人CD164的串聯(lián)重復(fù)區(qū)域作為載體與MYDGF融合，并研究其生物物理和藥代動力學(xué)的變化。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中驗證了MYDGF164的生物活性，并在HK-2細(xì)胞中進(jìn)行了活性評估。然后，研究者研究了它在單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)治療的小鼠和腺嘌呤誘導(dǎo)的CKD大鼠中的療效。

該研究發(fā)現(xiàn)用唾液酸聚糖對MYDGF164進(jìn)行了密集的修飾，提高了其對血清蛋白水解酶的抗性，增大了流體力學(xué)半徑。MYDGF164的半衰期明顯延長。MYDGF164保持了原有的細(xì)胞增殖、抗凋亡和小管生成活性。它通過磷酸化MAPK1/3選擇性地刺激內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的增殖。

MYDGF164可減輕UUO小鼠和腺嘌呤誘導(dǎo)的CKD大鼠的毛細(xì)血管稀疏、缺氧、腎纖維化和腎小管萎縮。此外，MYDGF164還恢復(fù)了腺嘌呤誘導(dǎo)的CKD大鼠的腎功能，恢復(fù)了正?；募◆湍蛩厮?。組織病理學(xué)和免疫組化結(jié)果顯示，MYDGF164的保護(hù)作用與其細(xì)胞增殖、抗凋亡和血管生成活性有關(guān)。

MYDGF164可改善CKD大鼠腎臟損害

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綜上所述，研究者設(shè)計了一個融合蛋白MYDGF164，它包含一個全長的MYDGF和hCD164的TR區(qū)。這種高度糖化和唾液酸化的蛋白質(zhì)改善了藥代動力學(xué)，保持了細(xì)胞保護(hù)和增殖活性，并在保護(hù)和修復(fù)腎損傷方面顯示出治療潛力。

這些證據(jù)表明MYDGF164在CKD的基于蛋白質(zhì)的治療中是一個有前途的候選藥物。此外，以粘蛋白的tR區(qū)為載體的融合技術(shù)還可以應(yīng)用于其他治療蛋白，以期在未來改善藥代動力學(xué)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Pei Du et al. Mucin-fused myeloid-derived growth factor (MYDGF164) exhibits a prolonged half-life and alleviates fibrosis in CKD. Br J Pharmacol. 2022 Apr 7. doi: 10.1111/bph.15851.