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至于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞在高血流動力學(xué)狀態(tài)下引起的腎小球進行性損害的作用，目前研究尚少。可以肯定的是，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，可引起血小板聚集、活化，釋放多種細(xì)胞因子如血小板來源的生長因子(PDGF)等，使腎小球內(nèi)凝血增強，腎小球內(nèi)微血栓形成，導(dǎo)致殘余腎單位進行性減少，加重腎損傷，促進CRF發(fā)展。 研究證實人類腎病綜合征，嘌呤霉素誘發(fā)的腎病綜合征腎炎模型、長期高蛋白飲食、糖尿病腎病等均可引起腎小球高灌注、高濾過，誘發(fā)或加重腎小球損傷，導(dǎo)致腎小球彌漫性硬化。近年來，一系列針對殘余腎單位血流動力學(xué)改變，降低腎小球高濾過、高灌注和高壓力的防治措施，如低蛋白飲食、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等，均能有效地延緩、減輕腎小球損傷和硬化，為高濾過學(xué)說提供了一個有力的佐證。 二、矯枉失衡學(xué)說 本世紀(jì)60年代末、70年代初，Bricker等根據(jù)對CRF的一系列臨床和實驗研究，提出了矯枉失衡學(xué)說(Trade-off hypothesis)。這一學(xué)說認(rèn)為，CRF時體內(nèi)某些物質(zhì)的積聚，并非全部由于腎臟清除減少所致，而是機體為了糾正代謝失調(diào)的一種平衡適應(yīng)，其結(jié)果又導(dǎo)致新的不平衡，如此周而復(fù)始，造成了進行性損害，成為CRF患者病情進展的重要原因之一。 CRF時，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)升高造成的危害是本學(xué)說最好的說明。隨著GFR降低，尿磷排泄量減少，引起高磷血癥，由于血清中鈣磷乘積的升高，一方面使無機鹽在各器官(包括腎臟)沉積，出現(xiàn)軟組織鈣化；另一方面，低鈣血癥又刺激了PTH的合成和分泌，代償性促進尿磷排泄并升高血鈣。但對甲狀旁腺的持續(xù)性刺激則又導(dǎo)致甲狀旁腺的增生及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism, SHP)，從而累及骨骼、心血管及造血系統(tǒng)等。 矯枉失衡學(xué)說對于進一步解釋各種慢性腎臟疾病進展的原因，加深人們對CRF時鈣磷代謝紊亂及SHP發(fā)病機理的認(rèn)識具有重要意義，一直為各國學(xué)者所推崇。近30年來，這一領(lǐng)域的研究取得了重大進展，對Bricker等提出的這一學(xué)說的某些認(rèn)識又有了新的認(rèn)識。 首先，磷的潴留并非是產(chǎn)生SHP的始動因素。大量研究報告表明，在腎衰早期患者血清PTH升高之前，并不一定要有高磷血癥相反血磷水平常反降低。只有當(dāng)腎衰進入晚期(GFR3轉(zhuǎn)化為1,25-(OH)2D3減少，削弱了對PTH分泌的抑制。磷對甲狀旁腺還可能具有直接作用，因為低磷飲食可在血清中鈣和1,25-(OH)2D3濃度無變化的情況下，降低PTH及其前體PTH mRNA的水平。 其次，低鈣血癥也并非引起SHP的唯一直接原因。實際上，早期腎衰患者在低鈣血癥出現(xiàn)之前血清PTH已經(jīng)升高，補充血鈣至正常水平并不能阻止SHP的產(chǎn)生與發(fā)展。因此，除了低鈣血癥外，還有其它重要因素參與了SHP的形成。 現(xiàn)已證實SHP的發(fā)生和發(fā)展最重要的機制是：(1)1,25-(OH)2D3的缺乏和甲狀旁腺對1,25-(OH)2D3的抵抗；(2)血鈣水平對PTH分泌的調(diào)控作用減弱，即所謂調(diào)控點(set-point，指降低血清PTH水平至50%所需的鈣離子濃度)上移，骨骼對PTH提高血鈣的調(diào)節(jié)作用具有抵抗，加重了低鈣血癥；(3)腎臟對PTH的降解作用障礙，使血循環(huán)中殘留的PTH片段增加等。(顧勇) |
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