結(jié)直腸癌，這是一種更常見于發(fā)達國家的癌癥。隨著我國經(jīng)濟水平的發(fā)展，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也在逐年攀升，發(fā)病年齡不斷前移，尤其是50歲以下較年輕的患者的數(shù)量，增幅較大。
但結(jié)直腸癌治療所面臨的難題并不僅僅是持續(xù)提升的發(fā)病率。根據(jù)最新公開的中國中晚期結(jié)直腸癌患者診療現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果，83%的患者確診時已經(jīng)發(fā)展至中晚期，44%的患者發(fā)生了肝、肺等部位的轉(zhuǎn)移，手術難以達到治療的目的，因此藥物治療方案、全身治療方案在結(jié)直腸癌的治療中占據(jù)著非常重要的地位。
結(jié)直腸癌的獲批靶向藥物較多，但多集中于HER1（EGFR/ErbB1）、VEGFR、BRAF等靶點，仍有許多患者的治療需求未能滿足。在過去的一年中，針對HER2、KRAS等眾多靶點的新藥取得了階段性的成果，再加上免疫治療的快速進展，結(jié)直腸癌的治療迎來了全新的希望。
基因藥物匯整理了最近幾次世界級癌癥會議的報告，以及近期發(fā)布的研究進展，帶大家共同了解一下結(jié)直腸癌靶向治療的前沿現(xiàn)狀。
EGFR：最重要的治療性靶標，“難治”亞型取得突破！
在結(jié)直腸癌中，EGFR異常的檢出率可以達到60%~80%。這是一個非常引人注目的數(shù)字，代表著大部分結(jié)直腸癌患者都有希望將EGFR抑制劑納入備選的治療方案之中。
目前已經(jīng)獲批用于治療結(jié)直腸癌的EGFR抑制劑包括西妥昔單抗、帕尼單抗等，且其適應癥包括了非RAS突變的結(jié)直腸癌，非常廣泛。
但EGFR突變也分多種亞型，有對于各類EGFR抑制劑比較敏感的亞型，也存在對于EGFR抑制劑原發(fā)耐藥的難治亞型，如20號外顯子插入突變（ex20ins）等。近期，這些難治亞型成為了新藥研發(fā)的重點。
JMT-101：國產(chǎn)藥帶來新突破！疾病控制率100%
JMT-101是一款我國自主研發(fā)的EGFR ex20ins人源化單克隆抗體藥物，屬于進行了相關結(jié)構優(yōu)化的第二代抗體藥物，對糖基化末端進行了相關修飾，相比目前已獲批的西妥昔單抗等，藥物親和力提高了近6倍，抗腫瘤活性明顯提升。
目前這款藥物已經(jīng)公開的臨床試驗數(shù)據(jù)主要針對結(jié)直腸癌的治療。根據(jù)2020年ASCO上公布的數(shù)據(jù)，接受JMT101聯(lián)合聯(lián)合mFOLFOX6治療的患者，客觀緩解率57.1%，疾病控制率100%。
目前，JMT-101治療結(jié)直腸癌的臨床試驗正在招募患者，非RAS/BRAF V600E突變的患者均可考慮申請參與這項臨床試驗。
KRAS：曾經(jīng)“不可成藥”，終于迎來“克星”
KRAS突變在結(jié)直腸癌中的陽性率最高可以達到32%~40%，為最常見的突變類型之一。但針對這一靶點，臨床上長期缺乏精準醫(yī)療方案，患者預后較差。
許多研究已經(jīng)證實，KRAS突變的存在，可能導致包括EGFR抑制劑等在內(nèi)的其它藥物療效降低，是很多已經(jīng)獲批的EGFR抑制劑藥物的禁忌癥。
目前有兩款KRAS抑制劑的研發(fā)進度遙遙領先于其它藥物，已經(jīng)在權威會議或雜志上公開了初步研究數(shù)據(jù)。
Adagrasib：新藥疾病控制率94%，聯(lián)合方案將成未來研究主題
Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突變的新型藥物，臨床前研究已經(jīng)證實了其對于KRAS G12C突變具有良好的抑制效果，目前正在進行臨床試驗。
Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗（NCT03785249）所納入的患者均為KRAS G12C突變陽性、無法切除或轉(zhuǎn)移性的非小細胞肺癌或結(jié)直腸癌患者，接受Adagrasib單藥治療。
在所有非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌患者中，Adagrasib治療的整體緩解率分別達到了45%和17%，疾病控制率更是高達96%和94%；在其它實體瘤的治療中，子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例，均達到了臨床部分緩解，2例闌尾癌患者疾病穩(wěn)定，全部6例患者均在繼續(xù)接受治療。
在安全性方面，Adagrasib治療最常見的不良事件包括惡心（54%）、腹瀉（51%）、嘔吐（35%）和疲勞（32%）。
研究者指出，他們計劃在未來的進一步試驗中驗證Adagrasib與其它藥物或療法聯(lián)合應用的效果，例如與派姆單抗聯(lián)合治療非小細胞肺癌，與西妥昔單抗聯(lián)合治療結(jié)直腸癌，以及與SHP-2抑制劑TNO-155聯(lián)合治療非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌，和與阿法替尼聯(lián)合治療非小細胞肺癌等。
Sotorasib（AMG510）是首款抵達臨床階段的KRAS G12C抑制劑，曾獲孤兒藥稱號，又遙遙領先其它同類藥物，率先在非小細胞肺癌適應癥上獲得了FDA突破性療法的指定。
突破性療法的審核標準非常嚴格，標志著藥物與現(xiàn)有方案相比療效取得了突破性的進展。獲得這一稱號的藥物，從Ⅰ期臨床階段開始就能夠獲得FDA的指導，并有獲得優(yōu)先審批或加速批準等多項權利。
根據(jù)已經(jīng)發(fā)布于2020年ESMO大會亞洲分會上的數(shù)據(jù)，AMG510在多種消化系統(tǒng)腫瘤的治療中展現(xiàn)出了良好的安全性與初步療效。
Ⅰ期的CodeBreaK 100試驗結(jié)果顯示，AMG510治療42例KRAS G12C突變型結(jié)直腸癌（大腸癌）患者，緩解率7.1%，疾病控制率達到了76.2%。絕大多數(shù)患者對于治療的耐受性良好，并未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性、嚴重或致命的不良事件以及會導致治療中斷的不良事件。
幾年前的臨床前研究已經(jīng)證實，一部分（大約4%）結(jié)直腸癌患者的腫瘤驅(qū)動基因為HER2。臨床應用已經(jīng)證實，這部分患者對于EGFR抑制劑的反應并不理想。
目前臨床上的HER2抑制劑藥物種類較多，如何利用這一優(yōu)勢為HER2突變型的患者提供有效的治療，成為了研究者重視的問題之一。
針對這一靶點，研究者首先嘗試了一款已經(jīng)在乳腺癌適應癥上獲批的新興的ADC藥物，并且取得了初步的成果。
Enhertu：緩解率45.3%，有望成為出色“候選人”
根據(jù)2020年ASCO虛擬大會上公開的Ⅱ期DESTINY-CRC01試驗數(shù)據(jù)，采用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu，T-DXd）治療HER2陽性、頑固性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的整體緩解率為45.3%，中位無進展生存期6.9個月，中位緩解持續(xù)時間尚未達到。
值得注意的是，不論患者是否使用過前線的HER2抑制劑治療，使用這款ADC藥物都可以得到一致的療效。
研究者表示，盡管這款藥物還未獲批結(jié)直腸癌的適應癥，但它已經(jīng)可以稱得上是一個非常出色的“候選人”。2019年，Enhertu已經(jīng)獲批了乳腺癌的適應癥，并在今年10月獲得了胃癌適應癥的優(yōu)先審批資格。在結(jié)直腸癌治療中的表現(xiàn)，很可能會為ADC藥物的“戰(zhàn)功”再添濃墨重彩的一筆。
臨床前研究顯示，許多癌癥當中都能觀察到HER3表達水平升高，其中正包括了結(jié)直腸癌。HER3的表達上調(diào)，將導致患者對其它抗癌藥物，如內(nèi)分泌治療藥物、HER2抑制劑、EGFR抑制劑等的耐藥。
一項10月底開啟的Ⅱ期臨床試驗，采用一款新ADC藥物Patritumab Deruxtecan（U3-1402）治療晚期、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，有望在HER3突變結(jié)直腸癌患者的治療中取得進一步的突破。
目前，U3-1402已經(jīng)在治療乳腺癌的小型試驗中取得了一定的效果，42例患者的整體緩解率46.3%，疾病控制率90.2%。
BRAF V600E：從“零的突破”，到三聯(lián)方案嶄露頭角
BRAF突變在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的陽性率約有15%。發(fā)生了BRAF突變的患者很難從常規(guī)治療方案當中獲益，預后很差。
今年年初時，F(xiàn)DA批準了首款針對BRAF突變的新聯(lián)合用藥方案。與對照組相比，新聯(lián)合用藥方案能夠?qū)RAF突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者緩解率提升到10~13倍，同時大幅度延長生存期，優(yōu)勢顯著。
新聯(lián)合用藥方案上市，緩解率最高達到13倍
2020年4月9日，F(xiàn)DA批準了康奈菲尼（Encorafenib，Braftovi）+西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux）的聯(lián)合用藥方案，用于治療BRAF V600E突變陽性的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成年患者。
該批準基于Ⅲ期BEACON CRC試驗結(jié)果，納入665例BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行分組試驗，中位隨訪7.8個月結(jié)果顯示，接受康奈菲尼+西妥昔單抗+binimetinib治療或康奈菲尼+西妥昔單抗治療的患者中位總生存期為9.3個月，僅接受其中一種藥物治療的對照組患者中位總生存期為5.9個月。
此外，三聯(lián)組患者中位無進展生存期為4.3個月，整體緩解率為26%；二聯(lián)組患者分別為4.2個月和20%；對照組患者分別為1.5個月和2%。聯(lián)合用藥方案優(yōu)勢顯著。
康奈非尼+比美替尼+西妥昔單抗：三聯(lián)方案展現(xiàn)潛力，疾病控制率88%
根據(jù)2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學會胃腸道腫瘤虛擬世界大會上提交的最新數(shù)據(jù)，使用三聯(lián)方案一線治療BRAF V600突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，整體緩解率47.8%，疾病控制率88%。
至中位隨訪14.4個月時，患者的中位無進展生存期為17.2個月；患者的12、18、24個月生存率分別為6%、49%、29%。
隨著研究的發(fā)展，單一藥物的方案顯然已經(jīng)不再是主流。對于耐受性相對比較好的患者，多藥聯(lián)合的方案，尤其是靶向+化療的方案，是提升療效非常重要的選擇。
在這方面我們簡單舉幾個比較典型的、受到國外知名專家認可的化療方案。
FOLFOXIRI+貝伐珠單抗：加一種藥物，生存期、響應率全面提升！
Ⅲ期TRIBE試驗證實，使用三聯(lián)化療+靶向方案即FOLFOXIRI+貝伐珠單抗，一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，在生存期、緩解率等多個方面均可取得超越二聯(lián)+靶向方案（FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗）的效果。
其中，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療的中位無進展生存期為12.0個月、第二次無進展生存期為19.1個月、中位總生存期為27.6個月，顯著超過了FOLFOX+貝伐珠單抗序貫FOLFIRI+貝伐珠單抗的9.8個月、16.4個月、22.6個月。
FOLFOXIRI+西妥昔單抗：挑戰(zhàn)貝伐珠單抗方案
以目前癌癥治療的發(fā)展，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗方案的療效遠未達到極致，FOLFOXIRI+EGFR抑制劑西妥昔單抗就是一個有潛力挑戰(zhàn)其地位的新方案。
根據(jù)ASCOI大會上公開的DEEPER（JACCRO CC-13）研究的分析結(jié)果，使用西妥昔單抗替代貝伐珠單抗，與FOLFOXIRI的三藥化療方案相聯(lián)合，反應深度可以超越西妥昔單抗方案（左側(cè)結(jié)腸癌：60% vs 46%）；不過在疾病控制率方面，西妥昔單抗并沒有獲得非常明顯的優(yōu)勢（90.0% vs 95.4%）。
但整體來說，這仍是一種有潛力超越或持平貝伐珠單抗方案的新手段，有一定的應用價值。
