在開始今天的講解之前，讓小匯帶大家一起來看一項臨床試驗中的案例。
“0”
派姆單抗（一種經典的PD-1抑制劑）的Ⅱ期KEYNOTE-001試驗，原本預計招募25例EGFR突變型非小細胞肺癌患者。
隨著試驗的推進，11例患者率先入組。其中，82%的患者未接受過治療，64%的患者屬于EGFR敏感型突變（包括19號外顯子缺失、21號外顯子L858R突變等），73%的患者PD-L1表達為強陽性（TPS≥50%）。
初治、PD-L1表達水平高，正常來說，這部分患者應該屬于有很大希望對免疫治療有良好響應的患者。研究者的期望值也沒有特別離譜，他們希望得到的緩解率數據是26%。
但實際的療效卻是，11例患者中僅有1例對派姆單抗的治療有響應，緩解率僅9%；再次復查基因檢測，研究者們驚訝地發(fā)現(xiàn)，這名對派姆單抗有響應的患者入組前的檢測結果竟然錯了——他其實根本沒有EGFR突變！
事實上，EGFR突變的患者接受派姆單抗治療的響應率是0！
圖中黃色柱形為最終確定為EGFR野生型（陰性）的患者，病灶消退比例接近50%；在確定為EGFR陽性的患者（深藍色及青色柱形圖）中，緩解情況最好的一名患者腫瘤消退比例接近30%，其它患者消退比例均不到10%，甚至發(fā)生進展。
那么患者后續(xù)的治療如何呢？確認為沒有EGFR突變、并且順利通過派姆單抗治療達到了臨床緩解的患者，持續(xù)使用派姆單抗治療，疾病控制情況還不錯；另外的EGFR陽性患者們，幾乎全部停止了派姆單抗的治療，大部分轉而使用厄洛替尼方案，也有少部分選擇了化療、阿法替尼或其它臨床試驗。
“46%”
除了療效不太理想，EGFR突變的患者接受PD-1抑制劑治療的副作用也非常嚴重。
患者的治療相關不良事件（也就是我們俗稱的副作用）發(fā)生率為46%。在研究進行的6個月內，已經有2例患者因嚴重的免疫相關不良事件死亡。其中1例患者死于非常嚴重的免疫相關性肺炎（5級），這例患者為EGFR 19號外顯子缺失，且在治療的過程中發(fā)生了腹瀉（2級），治療時間僅1.4個月。
很多其它臨床試驗都得到了相似的結論。奧希替尼聯(lián)合得瓦魯單抗（一種PD-L1抑制劑）治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者，不良反應中間質性肺病的發(fā)生率高達38%；吉非替尼聯(lián)合得瓦魯單抗治療，3~4級肝酶升高的發(fā)生比例高達40%~70%。
除此以外值得注意的是，還有一名患者在終止了派姆單抗治療并更換方案之后死亡。這名患者為男性，35歲亞洲人，屬于EGFR 20號外顯子插入突變（ex20ins），在接受派姆單抗治療后病情持續(xù)進展；但他的后續(xù)治療方案選擇了厄洛替尼而非化療——研究者分析指出，這名患者的死因是厄洛替尼治療無效導致的呼吸衰竭。
別的患者在進展后更換為厄洛替尼方案都不錯，為什么唯獨這位患者最后因癌癥死亡？
顯然，根據基因檢測的結果來有針對性地選擇方案，是非常必要的。
EGFR ex20ins是一種對于各類常用的（包括第一代至第三代）EGFR抑制劑不敏感的突變亞型，這部分患者很難從這些EGFR抑制劑的治療當中獲益。
當然，這樣的困境也指引了臨床研究的發(fā)展。目前首款針對ex20ins突變亞型的新藥已經上市，更多在研藥物也已經走入臨床試驗階段，有參與臨床試驗意向的患者可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網醫(yī)學部（400-666-7998）了解詳情。
KEYNOTE-001試驗的期望緩解率要在26%以上，顯然現(xiàn)實并未能達到預期。這樣嚴重的治療結局讓研究者們迅速終止了EGFR突變患者的招募，但同時也為我們帶來了一些警示——療效的“0”、副作用的“70%”，除了EGFR突變以外，還有哪些突變可能對PD-1抑制劑的療效造成明顯的、甚至是嚴重的影響？
這四大類突變的患者，對PD-1抑制劑的療效影響超大！
包括我們國家的CSCO指南在內，各類權威指南都不推薦驅動基因陽性的非鱗非小細胞肺癌患者使用免疫檢查點抑制劑。NCCN指南中則是將EGFR/ALK/ROS1/BRAF等常見驅動基因突變作為“除外”的標準。
這一方面是由于，驅動基因陽性患者使用靶向治療的緩解率都比較高，根據突變類型的不同，可以達到40%~70%，大部分情況下患者的治療需求可以得到滿足，不需要免疫檢查點抑制劑治療來補充療效；一方面也是因為，驅動基因陽性的患者使用免疫檢查點抑制劑，效果并不太理想；另一方面則是因為，部分驅動基因陽性患者，接受免疫檢查點抑制劑治療出現(xiàn)副作用、發(fā)生“爆發(fā)進展”的風險都比較高。
2019年公開結果的IMMUNOTARGET試驗，就評估了各常見突變類型的非小細胞肺癌患者接受免疫治療的響應率。
我們可以從結果中看出，BRAF、MET、KRAS突變的患者對于免疫治療的響應率比較高，緩解率在15%~25%左右（紅色色塊的比例）；HER2、EGFR、ALK、ROS1和RET這些突變類型的患者，對免疫治療的響應率比較低，緩解率在10%左右，甚至為0。
所以說，如果這些突變型的患者因種種原因無法接受現(xiàn)有藥物的治療，那么相對更好的選擇并不是去“盲試”免疫藥，而是在專業(yè)醫(yī)生或醫(yī)學顧問的指導之下，嘗試合適的臨床試驗。
# 攜帶POLE/POLD1基因突變、BRCA/ATM/P53基因突變、MSI相關基因突變、CDK12基因缺失、PBRM1基因突變的患者，使用PD-1抑制劑，療效較好。
一項由中山大學徐瑞華教授團隊完成、發(fā)布于頂級醫(yī)學期刊《JAMA Oncology》雜志上的研究中指出，攜帶POLE/POLD1基因突變的患者，使用PD-1抑制劑的療效更好。
根據研究的結果，同樣接受免疫治療，存在POLE/POLD1基因突變的患者中位總生存期為34個月，不存在POLE/POLD1基因突變的患者僅有18個月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的優(yōu)勢仍然非常顯著（28個月 vs 16個月）。
CDK12在維持細胞基因組的穩(wěn)定方面有獨特的作用。從機理上來說，CDK12的缺失可能導致DNA損傷修復基因表達沉默，造成細胞處于與損傷修復基因缺陷相同的狀態(tài)。
部分試驗已經證實了CDK12基因缺失的患者能夠對PD-1抑制劑產生更好的響應。例如根據一項發(fā)布于2019年ESMO大會上的報告，CDK12基因缺失的前列腺癌患者，4~6線使用PD-1抑制劑治療（包括派姆單抗及納武單抗）的前列腺特異性抗原反應發(fā)生率為38%，中位無進展生存期6.6個月。
# 存在JAK1/2或B2M突變的患者，對PD-1抑制劑耐藥。
根據涵蓋了黑色素瘤、結腸癌等多類癌癥的多項臨床試驗分析，JAK1/2被確認為PD-1抑制劑的耐藥突變之一。這兩類基因改變在癌癥患者中的占比并不算少，例如在黑色素瘤患者的統(tǒng)計結果中，JAK1和JAK2異常的占比分別在6%和11%左右。
詳細的研究及分析，大家可以閱讀參考文獻[3]和[4]來了解。
# 存在EGFR/ALK敏感突變、MET外顯子14跳躍突變、SKT11功能缺失突變、PTEN功能缺失突變等的患者，使用PD-1抑制劑治療的效果并不理想。
ATLANTIC試驗是第一個驗證免疫檢查點抑制劑治療EGFR/ALK陽性患者療效的前瞻性研究，111例EGFR/ALK陽性患者中PD-L1 TPS≥25%的比例高達66.7%，但免疫檢查點抑制劑治療的緩解率僅有12.2%。
顯然，這樣的療效并不能令人滿意。如果找不到一些更好的免疫聯(lián)合方案，那么這部分患者與其使用免疫治療，還不如選擇療效更好的靶向治療，甚至化療方案。
一些額外的思考：靶向耐藥患者接受免疫治療，療效如何？
①阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇
IMpower150試驗納入了曾經接受過至少一個靶向治療方案的EGFR突變/ALK重排的非鱗非小細胞肺癌患者，這些患者接受阿特珠單抗（一款PD-L1抑制劑）+化療（卡鉑+紫杉醇）+貝伐珠單抗治療的中位總生存期最長，26個月生存率超過60%，而僅接受化療的患者中只有50%的患者生存期超過17.5個月；中位無進展生存期也有明顯的延長（9.7個月 vs 6.1個月）。
根據2020年AACR年會上公開的數據，這項試驗同樣對比了免疫+化療與化療+抗血管、即阿特珠單抗+化療與化療+貝伐珠單抗兩種聯(lián)合治療方案之間的療效差異。結果顯示，這兩種方案治療的患者總生存期之間差別不大。
顯然，只有當三類藥物共同應用時，才能收獲最大的益處。
②特瑞普利單抗+培美曲塞+卡鉑
而另一項使用特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑治療EGFR抑制劑耐藥且非T790M突變的患者的Ⅱ期研究中，免疫方案的緩解率達到了55.3%，疾病控制率92.1%。
③阿特珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑
近期公開數據的一項由香港研究者完成的研究，基本復刻了IMpower150試驗的結構，使用阿特珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑的方案，治療EGFR/ALK基因突變且在多線靶向治療之后耐藥患者。
兩項試驗的結果也比較相似。，本項試驗中患者的整體緩解率為62.5%，中位無進展生存期9.4個月，1年生存率72.5%；在臨床試驗用藥方案耐藥后，患者再次使用包含EGFR抑制劑的方案，中位無進展生存期仍然能達到5.8個月。
研究者表示，進行了少量改善（將紫杉醇改為培美曲塞）之后，在保證方案療效的同時，治療副作用有一定的減少。
看來免疫治療究竟能不能用，還要根據實際情況來判斷。尤其是免疫+化療+靶向（抗血管）的多藥聯(lián)合方案，根據目前多項研究的結果來看，非常有潛力扭轉PD-1抑制劑在EGFR突變患者中的劣勢。
當然，參與臨床試驗也是非常有必要的。在臨床試驗中，負責醫(yī)生會隨時跟進患者的疾病發(fā)展情況。一旦疾病發(fā)生變化，患者能夠更快得到必要的治療與處理。有意向參與臨床試驗的患者，可以咨詢全球腫瘤醫(yī)生網醫(yī)學部（400-666-7998）。
# 存在MDM2/MDM4基因擴增、EGFR基因擴增、CND1/FGF3/FGF4/FGF19等（11號染色體13區(qū)帶相關基因）擴增的患者，接受PD-1抑制劑治療，可能出現(xiàn)爆發(fā)進展，甚至危及生命！
接受PD-1抑制劑治療后第一次復查CT時就出現(xiàn)了進展，腫瘤病灶增大超過50%，且生長速度加快超過50%，就被稱為“爆發(fā)進展”。不過，如果患者在繼續(xù)接受相同治療的情況下腫瘤轉而縮小，那就會被歸入“假進展”的分類中。
就目前的臨床統(tǒng)計結果，接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后出現(xiàn)爆發(fā)進展的風險，大約在10%~15%左右。部分統(tǒng)計研究的結果顯示，發(fā)生爆發(fā)進展的患者，生存期明顯短于其他患者（3.4個月 vs 17個月）。
目前的臨床研究已經確定了一些會導致爆發(fā)進展的風險突變，包括MDM2/MDM4基因擴增，EGFR基因擴增，CCND1/FGF3/FGF4/FGF19等（11號染色體13區(qū)帶相關基因）擴增等。如果患者符合上述突變類型，那么在選擇免疫治療的時候一定要足夠謹慎小心。
自問世以來，PD-1抑制劑受到了很多醫(yī)生與患者的關注，并因其獨特的抗癌原理以及出色的療效，被很多患者稱作“神藥”。
但“神藥”雖“神”，實際上也只是在其對應的適應癥上“療效如神”。許多患者和家屬、甚至部分醫(yī)生盲信“神藥”的效果，不論病情如何統(tǒng)統(tǒng)使用PD-1抑制劑，其實很可能存在非常大的風險。
基因藥物匯提醒大家，抗癌藥物的應用必須謹慎，治療方案的選擇應當基于患者的獨特病情?，F(xiàn)如今，基因檢測是詳細了解患者疾病特點的重要手段，大家應該在完成了必要檢測的基礎之上，選擇更合適的藥物治療方案。
需要特別提醒病友們的是，臨床試驗并不適合極晚期的患者，比如進展期的腦轉移患者，體力評分不佳或臥床不起，肝腎功能低下和貧血較嚴重者通常無法入組，需要提升免疫，調整身體狀態(tài)后再進行評估，可以咨詢全球腫瘤醫(yī)生網四葉草營養(yǎng)免疫中心的相關專家尋求改善晚期狀態(tài)的方案。此外，正在接受正規(guī)治療的早期患者也要多關注新藥進展，一旦病情進展，仍可以尋求新藥臨床試驗的幫助。已經做過基因檢測的病友，可以將報告發(fā)到全球腫瘤醫(yī)生網醫(yī)學部進行解讀，尋找適合的新藥方案。
參考文獻/部分病例及資料來源
[1] A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Na?ve Patients with Advanced NSCLC
[2] 免疫檢查點抑制劑治療EGFR突變非小細胞肺癌的研究進展
[3] Primary Resistance to PD-1 Blockade Mediated by JAK1/2 Mutations
[4] Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma
[5] Combination atezolizumab, bevacizumab, pemetrexed and carboplatin for metastatic EGFR mutated NSCLC after TKI failure
