無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)一半、客觀緩解率53%，免疫療法是怎樣改變?nèi)幮匀橄侔┗颊叩闹委煒?biāo)準(zhǔn)的？

三陰性乳腺癌指雌激素受體（ESr或Er）、孕酮受體（Pr）、表皮生長(zhǎng)因子受體2基因（HER2）表達(dá)均為陰性的乳腺癌亞型。此類(lèi)患者難以從內(nèi)分泌治療和HER2抑制劑治療中獲益，全身治療方案曾經(jīng)一度主要依靠化療。

也正是因此，與能夠使用靶向藥物和內(nèi)分泌藥物的其它類(lèi)型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌、尤其是無(wú)法接受手術(shù)治療或已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移的晚期三陰性乳腺癌患者，生存情況并不容樂(lè)觀，中位生存期僅約1年。

而三陰性乳腺癌本身惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，即使是能夠接受手術(shù)Ⅰ~Ⅲ期的患者，三陰性乳腺癌發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也要高于其它類(lèi)型的乳腺癌。有研究表明，三陰性乳腺癌患者發(fā)生臟器轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)要高于其它類(lèi)型患者，一直是乳腺癌治療中的難題。

化療曾經(jīng)是三陰性乳腺癌唯一的治療手段，但療效并不理想。根據(jù)多項(xiàng)研究的結(jié)果，采用鉑類(lèi)藥物單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，整體緩解率僅約10%~25%，無(wú)進(jìn)展生存不足3個(gè)月，總生存期僅9~12個(gè)月。

而使用其它類(lèi)型化療藥物，如紫杉醇類(lèi)或多西他賽、卡培他濱等藥物治療，患者的無(wú)進(jìn)展生存期約4~6個(gè)月左右，同樣不理想。

但也有部分研究取得了較好的結(jié)果，一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究結(jié)果顯示，含鉑聯(lián)合化療方案的療效稍高，一線(xiàn)治療患者的整體緩解率可以達(dá)到63%，中位無(wú)進(jìn)展生存10.9個(gè)月。

但整體來(lái)說(shuō)，僅僅依靠化療，并不能滿(mǎn)足患者的生存期望。

由于其特點(diǎn)，三陰性乳腺癌患者無(wú)法像HER2陽(yáng)性乳腺癌患者一樣從HER2抑制劑藥物的治療當(dāng)中獲益，只能退而求其次地嘗試其它類(lèi)型靶向藥物的治療。

PARP抑制劑主要用于BRCA1/2突變陽(yáng)性的患者。BRCA1/2突變是乳腺癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，會(huì)使乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加到60%~70%，在三陰性乳腺癌患者中的檢出率約為10%左右，目前主要藥物包括奧拉帕利、他拉唑帕利等。

研究顯示，奧拉帕利治療CRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位無(wú)進(jìn)展生存期7.0個(gè)月，客觀緩解率59.9%，中位總生存期19.3個(gè)月；采用單藥化療，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期4.2個(gè)月，客觀緩解率28.8%，中位總生存期17.1個(gè)月。

目前，奧拉帕利已經(jīng)獲批用于治療BRCA突變陽(yáng)性、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

研究顯示，他拉唑帕利治療BRCA1/2突變的晚期乳腺癌患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期8.6個(gè)月，整體緩解率62.6%；采用單藥化療，患者中位無(wú)進(jìn)展生存期5.6個(gè)月，客觀緩解率27.2%。

目前，他拉唑帕利已經(jīng)獲批用于BRCA突變陽(yáng)性、HER陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

TROP2是一個(gè)新興靶點(diǎn)，最常見(jiàn)于三陰性乳腺癌，表達(dá)陽(yáng)性率高達(dá)90%以上。目前，首款也是唯一一款獲批上市的抗Trop-2 ADC藥物為T(mén)rodelvy，于今年4月獲批用于復(fù)發(fā)或難治性三陰性乳腺癌患者。

在一項(xiàng)針對(duì)108例至少接受過(guò)2次全身性治療方案的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的研究中，采用Trodelvy治療的患者整體緩解率為33.3%，中位緩解持續(xù)7.7個(gè)月；在對(duì)Trodelvy治療有反應(yīng)的患者中，55.6%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了6個(gè)月或以上，16.7%的患者緩解持續(xù)了12個(gè)月或以上。

目前Trodelvy已經(jīng)獲批用于治療接受過(guò)2次或以上全身治療方案的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成年患者。

PD-L1與PD-1是一對(duì)配體，分別表達(dá)與T免疫細(xì)胞和其它體細(xì)胞（也包括癌細(xì)胞）上。這對(duì)配體結(jié)合，能夠起到抑制T細(xì)胞功能的效果，因此通過(guò)PD-1或PD-L1抑制劑“堵住”這個(gè)靶點(diǎn)，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)于癌細(xì)胞的殺傷能力。

PD-L1高表達(dá)的患者在三陰性乳腺癌患者中約占20%，具有很強(qiáng)的治療潛力。免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物在三陰性乳腺癌的治療中，已經(jīng)取得了不錯(cuò)的成績(jī)。

2019年3月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿特珠單抗的三陰性乳腺癌適應(yīng)癥，聯(lián)合紫杉醇化療用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，患者腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平需≥1%。

該批準(zhǔn)基于IMpassion130（NCT02425891）試驗(yàn)的結(jié)果，共納入902例無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者。

其結(jié)果顯示，接受阿特珠單抗+紫杉醇治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期7.4個(gè)月，客觀緩解率53%；接受安慰劑+紫杉醇治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期4.8個(gè)月，客觀緩解率33%。

除了晚期患者的治療，阿特珠單抗用于可手術(shù)切除的三陰性乳腺癌患者的新輔助治療適應(yīng)癥也在研究中。新輔助治療指在實(shí)施局部治療方法（如手術(shù)治療或放療）前所進(jìn)行的全身治療方案。

早期患者通?？梢酝ㄟ^(guò)局部治療方案治愈，而晚期患者已經(jīng)失去了根治的機(jī)會(huì)，因此通常情況下，適合接受新輔助治療的患者主要為Ⅱ~Ⅲ期的中期患者，在縮小腫瘤病灶后，有接受手術(shù)治療或放療的機(jī)會(huì)。

歷史上，新輔助治療的“重?fù)?dān)”通常是由化療來(lái)承擔(dān)的。但近些年，隨著靶向治療與免疫治療的發(fā)展，靶向藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物也紛紛“投身”于這一領(lǐng)域，并開(kāi)始嶄露頭角。

目前，阿特珠單抗新輔助治療非轉(zhuǎn)移性、可手術(shù)治療的Ⅱ~Ⅲ期三陰性乳腺癌患者的研究正在招募患者，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者可以將基因檢測(cè)報(bào)告、診斷報(bào)告電子版或清晰照片發(fā)送至doctorjona0404@gmail.com接受評(píng)估。

除阿特珠單抗以外，派姆單抗也有志于治療這種“最毒乳腺癌”，已經(jīng)申請(qǐng)了三陰性乳腺癌新輔助治療的適應(yīng)癥。

目前已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)顯示，在新輔助治療期間，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，采用派姆單抗+化療的新輔助治療方案，患者臨床完全緩解率為64.8%，顯著高于僅采用化療的51.2%，并能夠?qū)⑿螺o助治療期間疾病進(jìn)展和輔助治療期間疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低37%。

除了上述藥物與研究，許多針對(duì)其它靶點(diǎn)的藥物也有治療三陰性乳腺癌的潛力。

相比起其他亞型，EGFR在三陰性乳腺癌中的陽(yáng)性率更高，約為37%；PIK3CA突變可能見(jiàn)于9%的三陰性乳腺癌患者；CDK4/6也是有潛力的治療靶點(diǎn)之一。即使錯(cuò)過(guò)了HER2抑制劑和雌、孕激素受體抑制劑，三陰性乳腺癌患者也仍然有希望獲得有效的治療。

當(dāng)然，這些靶向藥物的研究也并非一蹴而就的。三陰性乳腺癌的治療在曲折中前行，仍待更加深入的研究，為患者帶來(lái)真正的希望。