2020年8月11日，一項(xiàng)由HonorHealth研究所和Hope City附屬機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所（TGen）聯(lián)合進(jìn)行的前瞻性研究，在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上公開了其歷時4年獲取的小型COMBAT試驗(yàn)（NCT02826486）初步研究結(jié)果。

采用派姆單抗（pembrolizumab，可瑞達(dá)）+BL-8040（Motixafortide）聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，臨床緩解率達(dá)到32%，比僅采用化療的緩解率提升了一倍。

目前，該研究正在繼續(xù)推進(jìn)，有望在未來給出更多有效數(shù)據(jù)。

這項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)始于2016年9月，在美國亞利桑那州等共30個地區(qū)開展。研究的隊(duì)列1中納入37例經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，所有患者均接受派姆單抗+BL-8040聯(lián)合化療治療。

此次公開的結(jié)果共分析了37例患者的治療結(jié)果，臨床緩解率達(dá)到了32%，達(dá)到了采用傳統(tǒng)化療治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌臨床緩解率的兩倍。目前，該實(shí)驗(yàn)已經(jīng)推進(jìn)至Ⅱ期，將進(jìn)一步探索派姆單抗聯(lián)合BL-8040治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的效果。

腫瘤的“冷”和“熱”是一種受到免疫學(xué)專家認(rèn)可的概念。在免疫學(xué)中，“熱”指已經(jīng)被免疫系統(tǒng)識別的、被視為“發(fā)炎”的腫瘤，免疫系統(tǒng)會通過細(xì)胞免疫過程，指揮T細(xì)胞來消滅它。就算由于種種原因，T細(xì)胞暫時無法憑借自身的力量殺滅癌細(xì)胞，通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其他免疫治療的方式，它們也可以對這樣“熱”的腫瘤進(jìn)行進(jìn)一步的攻擊。

而“冷”的腫瘤則是被結(jié)構(gòu)分子和免疫惰性細(xì)胞包圍了起來，T細(xì)胞等免疫細(xì)胞難以對其產(chǎn)生有效的攻擊，即使使用了免疫療法，獲得的收益也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如那些更“熱”的腫瘤。有一些癌種，如胰腺癌和前列腺癌，都屬于偏“冷”的腫瘤，免疫療法的療效并不理想。

免疫療法只能攻擊免疫細(xì)胞“看得到”的腫瘤，就像它分辨外來異物和有害的病毒細(xì)菌一樣。一旦腫瘤通過種種方式逃避了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，就可能逃避免疫細(xì)胞的攻擊，導(dǎo)致免疫治療效果不佳。目前的研究者正在研究各種策略，嘗試將那些“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤，以更好地發(fā)揮免疫療法的效果。

早在2020年2月6日，在舊金山舉行的ASCO-SITC臨床免疫腫瘤學(xué)研討會上，研究者就曾經(jīng)提出過能夠?qū)ⅰ袄洹蹦[瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤的技術(shù)。

人胰腺導(dǎo)管腺癌標(biāo)本的流式細(xì)胞分析及免疫組化評估結(jié)果均證實(shí)，在人胰臟腫瘤組織中，存在能夠表達(dá)Semaphorin 4D（Sema4D）的淋巴細(xì)胞和表達(dá)Plexin B1 / B2的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞就像是人體中的“內(nèi)奸”，會協(xié)助腫瘤的免疫逃逸，導(dǎo)致正常工作的免疫細(xì)胞無法識別并清除癌細(xì)胞。

通過在胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠模型中阻斷Sema4D，并聯(lián)合化療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物共同治療，研究者發(fā)現(xiàn)，CD 8+效應(yīng)T細(xì)胞穿透腫瘤的能力增加了一倍，對于癌細(xì)胞的殺生能力更強(qiáng)。換句話說，阻斷這些可能導(dǎo)致免疫逃逸的靶點(diǎn)，能夠有效提升免疫治療的效果。

本次研究中使用的BL-8040（Motixafortide）同樣是一種能夠改善腫瘤微環(huán)境、為免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞創(chuàng)造條件的藥物。BL-8040靶向CXCR4，這是一種在許多人類腫瘤中過表達(dá)的靶點(diǎn)，在腫瘤的生長、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移和治療抗性中起著關(guān)鍵的作用。CXCR4的過表達(dá)被證明與腫瘤患者預(yù)后不良相關(guān)。

許多臨床和臨床前研究已經(jīng)證明BL-8040能夠影響包括免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)、效應(yīng)T細(xì)胞對病灶的浸潤等過程，并且能夠使免疫抑制細(xì)胞的數(shù)量變少，通過多種作用方式使“冷”腫瘤變“熱”。

圖片來源：biolinerx.com

使用BL-8040后，腫瘤病灶外周和病灶中循環(huán)的免疫細(xì)胞（包括NK細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞等）數(shù)量顯著增加，效應(yīng)免疫細(xì)胞不在停留在病灶邊緣，而是進(jìn)入病灶內(nèi)部發(fā)揮效應(yīng)。通過阻斷CXCR4等相關(guān)靶點(diǎn)，BL-8040能夠降低免疫抑制細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的吸引，降低免疫抑制細(xì)胞的浸潤，從而促進(jìn)免疫功能的發(fā)揮，同時也為免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的應(yīng)用提供了條件。

胰腺癌是一種死亡率極高、侵襲性極強(qiáng)的疾病。在美國，它是繼肺癌和大腸癌之后的第三大癌癥死亡原因。2014年時胰腺癌患者的5年生存率約6%，至2020年，也僅僅提升到了約10%。大多數(shù)胰腺癌患者確診時已經(jīng)是晚期，如果沒有積極而有效的治療方案，患者的生存期通常僅有3~5個月；即使接受了積極的治療，患者的生存時間也僅有11~15個月左右。

胰腺癌是典型的“冷”腫瘤，對于近年新興的免疫療法并不敏感。但此次派姆單抗聯(lián)合BL-8040治療的試驗(yàn)為免疫療法治療胰腺癌指明了新的方向，相信在不遠(yuǎn)的未來，一定會有更多類似的藥物與試驗(yàn)問世，為患者帶來新的生存希望。

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