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原創(chuàng) 中華外科雜志 中華外科雜志 2022-02-09 16:13 收錄于話題 #2022年第1期14 #胰腺外科36 #肝臟外科41 
【引用本文】楊翼飛，蔡正華，伏旭，等．胰十二指腸切除術(shù)后新發(fā)非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)因素分析[J]．中華外科雜志，2022，60（1）：46-51．胰十二指腸切除術(shù)后新發(fā)非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)因素分析｛南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝膽胰中心｝近年來，由于手術(shù)技術(shù)、圍手術(shù)期管理、術(shù)后輔助治療等方面的進(jìn)步，胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）的手術(shù)指征逐漸放寬，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、病死率及生存時間有了明顯改善。因此，PD術(shù)后遠(yuǎn)期的代謝并發(fā)癥引起了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除酒精性肝損傷以外由其他損傷肝臟的疾病引起的肝臟脂肪變性。NAFLD的患病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢［1］。國外有研究結(jié)果證實(shí)，PD術(shù)后NAFLD的患病率為7.8%~37%［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］，而國內(nèi)目前針對PD術(shù)后新發(fā)NAFLD的相關(guān)研究較少，故我們回顧性分析了2018年6月至2020年12月我院肝膽胰中心收治的130例接受PD的患者的病例資料，探討PD術(shù)后患者新發(fā)NAFLD的相關(guān)因素。 一、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受經(jīng)典PD或保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)（pylorus-preserving pancreati- coduodenectomy，PPPD）；（2）術(shù)前、術(shù)后無規(guī)律性飲酒史；（3）術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)脂肪肝；（4）術(shù)后6個月內(nèi)接受CT復(fù)查；（5）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前合并乙肝、丙肝等慢性肝??；（2）術(shù)前常規(guī)使用類固醇類藥物；（3）術(shù)中聯(lián)合多器官切除；（4）術(shù)前行放化療；（5）合并其他部位的惡性腫瘤。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，回顧性收集2018年6月至2020年12月我院肝膽胰中心連續(xù)收治的130例接受PD的患者的臨床和病理學(xué)資料。男性74例，女性56例；年齡為62（16）歲（范圍：22~84歲）。其中術(shù)后新發(fā)NAFLD 29例，設(shè)為NAFLD組；未發(fā)生NAFLD 101例，設(shè)為非NAFLD組。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，患者及其家屬均簽署檢查和治療的知情同意書。本研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2021-271-01）。130例患者接受經(jīng)典PD或PPPD治療，以Child法［9］進(jìn)行消化道重建（依次行胰腸、膽腸、胃腸吻合）。胰腸吻合采用導(dǎo)管對黏膜、前后壁間斷的端側(cè)吻合，并根據(jù)主胰管直徑放置不可吸收的胰管內(nèi)引流支架。膽腸吻合均采用前后壁連續(xù)縫合，胃腸吻合采用畢Ⅱ式吻合。膽胰惡性腫瘤常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃（第8、12、13、14組等），胰腺癌加行胰周神經(jīng)節(jié)清掃。術(shù)后常規(guī)于胰腸吻合口前、后方各放置1根凹槽負(fù)壓引流管。常規(guī)對符合下列指征的患者行術(shù)前減黃：（1）總膽紅素>258 μmol/L；（2）術(shù)前存在膽管炎；（3）術(shù)前嚴(yán)重營養(yǎng)不良需長期營養(yǎng)支持［10］。首選經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流的膽道引流方式。外引流的膽汁均通過鼻腸管進(jìn)行回輸以維持腸肝循環(huán)。術(shù)前30 min至術(shù)后48 h應(yīng)用以頭孢曲松鈉為主的三代頭孢菌素進(jìn)行預(yù)防性抗感染治療，常規(guī)給予生長抑素類似物至術(shù)后第7天。術(shù)后第1天拔除胃管并開始少量飲水，術(shù)后第2天予以流質(zhì)飲食，術(shù)后第3天根據(jù)患者排氣、排便情況及耐受情況予以流質(zhì)或半流飲食。術(shù)后1周內(nèi)給予補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)，以彌補(bǔ)經(jīng)口進(jìn)食無法達(dá)到的每日能量需要量。所有患者均在進(jìn)食流質(zhì)食物后常規(guī)予以胰酶補(bǔ)充治療。術(shù)后1、3、5、7 d常規(guī)留取腹腔引流液進(jìn)行淀粉酶測定、細(xì)菌涂片、腹水培養(yǎng)檢查，后續(xù)每2~3天監(jiān)測一次直至腹腔引流管拔除。術(shù)后7 d完善腹部增強(qiáng)CT檢查，若無明顯胰瘺、腹水或感染等，酌情依次拔除腹腔引流管。五、觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)觀察指標(biāo)：（1）術(shù)前一般情況：年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、有無術(shù)前減黃、血常規(guī)、生化檢查等；（2）術(shù)中及術(shù)后情況：手術(shù)方式、胰腺質(zhì)地、胰管直徑、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。評價標(biāo)準(zhǔn)：（1）NAFLD：在術(shù)后6個月內(nèi)的CT平掃圖像中選擇3個位置分別測量肝臟CT值，并計算出肝臟平均CT值；在同一平面測得脾臟CT值，若肝臟CT值<40 HU或肝臟平均CT值/脾臟CT值<0.9，則診斷為NAFLD［11, 12］。（2）胰瘺［13］：將術(shù)后≥3 d任意的腹腔引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限3倍，并導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，從而改變臨床決策或需介入、手術(shù)等治療，甚至死亡者定義為臨床相關(guān)術(shù)后胰瘺。（3）術(shù)后胃排空延遲、膽瘺、乳糜瘺、出血、腹腔感染的診斷依據(jù)參考文獻(xiàn)［14, 15, 16, 17, 18］。所有患者均于門診進(jìn)行隨訪。非腫瘤性疾病患者，術(shù)后1年內(nèi)每6個月行腹部CT檢查一次，同時復(fù)查血常規(guī)、生化指標(biāo)、凝血指標(biāo)；腫瘤性疾病患者，術(shù)后1年內(nèi)每3個月行腹部CT檢查一次，同時復(fù)查血常規(guī)、生化指標(biāo)、凝血指標(biāo)及腫瘤相關(guān)指標(biāo)。采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov法對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。正態(tài)分布的定量資料以xˉ±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的定量資料以M（IQR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類資料的比較采用χ2 檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，并以頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示。將單因素分析中P<0.10的指標(biāo)納入后續(xù)的多因素分析。多因素分析采用逐步向前法的Logistic回歸模型。通過受試者工作特征曲線，針對NAFLD風(fēng)險獲得合適的相關(guān)因素截斷值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。130例患者均成功完成PD，其中新發(fā)NAFLD的患者29例（22.3%）。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的體重指數(shù)、有無糖尿病病史、術(shù)前甘油三酯水平的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均<0.05）（表1）。表1 胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者術(shù)前資料的單因素分析結(jié)果二、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況單因素分析結(jié)果顯示，胰腺癌患者出現(xiàn)NAFLD的比例高于非NAFLD組（P<0.05）。兩組患者在術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥（胰瘺、膽瘺、胃排空延遲、乳糜漏、出血和腹腔感染）發(fā)生率方面無差異（P>0.05）（表2）。表2 胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生與未發(fā)生非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者術(shù)中與術(shù)后資料的單因素分析結(jié)果三、PD術(shù)后新發(fā)NAFLD的多因素分析結(jié)果結(jié)合臨床實(shí)際，將單因素分析結(jié)果中P<0.10的相關(guān)指標(biāo)，包括性別、體重指數(shù)、有無糖尿病病史、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查（甘油三酯、ALT、總膽紅素）、胰管直徑、手術(shù)時間、是否患有胰腺癌納入逐步向前法的Logistic回歸模型中，結(jié)果顯示，性別、體重指數(shù)、是否患有胰腺癌是PD患者術(shù)后新發(fā)NAFLD的獨(dú)立相關(guān)因素（表3）。表3 影響胰十二指腸切除術(shù)后患者發(fā)生非酒精性脂肪性肝病的多因素分析結(jié)果體重指數(shù)的最佳截斷值為22.9 kg/m2，靈敏度為69.0%，特異度為54.5%；女性為危險因素，靈敏度為58.6%，特異度為61.4%；胰腺癌為PD患者術(shù)后新發(fā)NAFLD的危險因素，靈敏度為41.4%，特異度為82.2%。PD是目前壺腹部及胰頭周圍良惡性病變的標(biāo)準(zhǔn)外科治療方式。據(jù)文獻(xiàn)報道，PD術(shù)后7.8%~37%的患者出現(xiàn)新發(fā)NAFLD ［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］。由于圍手術(shù)期管理、術(shù)后輔助治療等方面的進(jìn)步，患者PD術(shù)后長期生存率較以往有顯著提高。考慮到NAFLD對患者近、遠(yuǎn)期預(yù)后的不良影響［19］，對高?；颊哌M(jìn)行早期識別并干預(yù)具有積極意義。本研究中PD術(shù)后NAFLD的發(fā)生率為22.3%，女性、高體重指數(shù)、胰腺癌是術(shù)后新發(fā)NAFLD的獨(dú)立危險因素，與既往報道基本一致。國外有研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌是PD術(shù)后NAFLD的危險因素［2, 3，12］，并認(rèn)為胰腺癌常起源于胰管上皮，多伴有胰管堵塞、梗阻性胰腺炎、遠(yuǎn)端胰腺萎縮、胰腺纖維化、胰腺內(nèi)外分泌功能下降等，導(dǎo)致術(shù)后外分泌功能不全，誘發(fā)NAFLD發(fā)生［4］。Kato等［4］的研究結(jié)果顯示，胰腺癌術(shù)中對于胰周神經(jīng)叢的過度清掃，會引起術(shù)后腹瀉及營養(yǎng)吸收不良，從而導(dǎo)致胰腺癌術(shù)后NAFLD的高發(fā)生率。由于胰腺癌的嗜神經(jīng)侵襲特性，本中心常規(guī)對胰腺癌患者清掃胰周神經(jīng)叢，但我們認(rèn)為在保證根治度的同時應(yīng)控制胰周神經(jīng)的清掃范圍。女性是PD術(shù)后新發(fā)NAFLD的獨(dú)立危險因素之一。Hashimoto和Tokushige［20］報告，普通人群中60歲以上女性的NAFLD發(fā)生率及嚴(yán)重程度高于男性。同時在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雌激素可以預(yù)防小鼠出現(xiàn)NAFLD［21］。Sato等［7］的研究結(jié)果顯示，女性是PD術(shù)后出現(xiàn)NAFLD的獨(dú)立危險因素之一（OR=6.102，95%CI：2.332~15.968）。其原因可能是，女性患者在絕經(jīng)后出現(xiàn)性激素紊亂［20］，同時絕經(jīng)后體脂分布的變化［22］及內(nèi)臟脂肪蓄積的加速［23］，導(dǎo)致女性患者PD術(shù)后NAFLD發(fā)生率高于男性。既往有研究報道肥胖與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)［20］，在非肥胖患者中NAFLD發(fā)生率為10%~20%，在體重指數(shù)為25~30 kg/m2的患者中其發(fā)生率為50%，而在體重指數(shù)>30 kg/m2的患者中可高達(dá)80%。本研究結(jié)果顯示，體重指數(shù)與PD術(shù)后發(fā)生NAFLD的發(fā)生呈正相關(guān)。近年來，多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)體重指數(shù)是PD術(shù)后發(fā)生NAFLD的獨(dú)立相關(guān)因素［24, 25, 26］。由于PD術(shù)中涉及消化道重建，術(shù)后易出現(xiàn)腹瀉、胃排空延遲等并發(fā)癥，導(dǎo)致大部分患者術(shù)后出現(xiàn)體重下降、營養(yǎng)不良，必需氨基酸攝取不足［2］。同時肥胖患者常伴有胰島素抵抗，出現(xiàn)高胰島素血癥，導(dǎo)致肝臟合成葡萄糖增加，進(jìn)而引起脂肪組織分解增加，加速甘油三酯在肝內(nèi)蓄積，誘發(fā)NAFLD發(fā)生［4，6］。雖然本研究中兩組患者在糖尿病患者比例方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但這可能與樣本量不足有關(guān)，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量可能會顯示出差異。肝臟穿刺活檢是目前診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但其屬于有創(chuàng)操作，臨床多采用腹部CT平掃等影像學(xué)方法來進(jìn)行NAFLD的臨床診斷。NAFLD常起病隱匿，臨床癥狀較輕且缺乏特異性，但若不加以干預(yù)，有可能進(jìn)展為非酒精性脂肪肝炎或肝纖維化，甚至肝癌［27］，影響患者生存質(zhì)量［19］。由于PD的復(fù)雜性及NAFLD的特殊性，目前國內(nèi)外對于PD術(shù)后NAFLD 的相關(guān)研究均為小樣本量的回顧性研究。Dresler等［28］研究了49例全胰切除術(shù)患者的資料，有2例患者分別在術(shù)后6年和8年出現(xiàn)肝功能衰竭，其肝臟穿刺活檢結(jié)果顯示為中重度脂肪肝合并肝纖維化。因此，對于高?；颊哌M(jìn)行早期識別并干預(yù)顯得尤為重要。胰酶補(bǔ)充治療是目前PD術(shù)后NAFLD的首選治療方法［29, 30, 31］，但對于胰酶補(bǔ)充的劑量、持續(xù)時間等仍有爭議［24］。結(jié)合本研究結(jié)果，我們團(tuán)隊(duì)認(rèn)為：（1）術(shù)前對患者的一般情況進(jìn)行精準(zhǔn)評估；（2）胰腺癌患者術(shù)中在保證根治度的前提下注意控制胰周神經(jīng)清掃范圍；（3）對PD術(shù)后的患者，應(yīng)及時予以腸內(nèi)營養(yǎng)及補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)支持治療，必要時補(bǔ)充鋅、銅等微量元素［4］；（4）對于高?；颊?，加強(qiáng)監(jiān)測血糖、肝功能；出現(xiàn)血糖異常時，積極予以胰島素等治療；出現(xiàn)NAFLD時，應(yīng)積極調(diào)整胰酶補(bǔ)充劑量等。本研究作為一項(xiàng)小樣本的單中心回顧性研究，不可避免存在選擇偏倚。同時，不同診療中心對于PD的圍手術(shù)期管理等仍有諸多爭議，這限制了多中心回顧性研究的開展，因此，有必要設(shè)計前瞻性研究來得出更可靠的結(jié)論。綜上所述，NAFLD是PD術(shù)后發(fā)生率較高的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，女性、術(shù)前高體重指數(shù)、胰腺癌是PD術(shù)后新發(fā)NAFLD的獨(dú)立危險因素，臨床醫(yī)師應(yīng)對其加以重視，加強(qiáng)術(shù)后隨訪及干預(yù)。（在框內(nèi)滑動手指即可瀏覽） [1]VernonG,BaranovaA,YounossiZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,34(3):274-285. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x.[2]NomuraR,IshizakiY,SuzukiK,et al.Development of hepatic steatosis題圖 via 李宇亮《踏雪霜天》 |
