龐貝病譜系（圖片來源：sanofigenzymemedicalaffairs.com）

2022年02月12日訊 /生物谷BIOON/ --賽諾菲(Sanofi)近日公布了Nexviazyme（avalglucosidase alfa，neoGAA）治療晚發(fā)型龐貝?。╨ate-onset Pompe disease，LOPD）關(guān)鍵3期COMET試驗（NCT02782741）的開放標簽長期擴展分析。數(shù)據(jù)顯示，接受Nexviazyme治療近2年后，患者呼吸功能和活動能力保持改善。

Nexviazyme是一種酶替代療法（ERT），專門靶向甘露糖-6-磷酸（M6P）受體，這是龐貝病中酶替代療法細胞攝取的關(guān)鍵途徑。Nexviazyme能夠有效清除肌肉細胞中積聚的糖原，在臨床試驗中已被證實可改善患者的呼吸功能和步行距離。

此次分析對接受Nexviazyme持續(xù)治療的患者進行了長期療效和安全性評估。此外，該分析中還納入了從之前的Lumizyme/Myozyme（alglucosidase alfa，重組阿葡糖苷酶α）治療轉(zhuǎn)換為Nexviazyme治療至少48周的患者。97周時間里，從Lumizyme/Myozyme轉(zhuǎn)換至Nexviazyme治療的患者中，在呼吸功能（通過預測的用力肺活量[FVC]百分比測量）和步行距離（通過6分鐘步行測試[6MWT]測量）方面，Nexviazyme治療持續(xù)有效，同時治療效果穩(wěn)定。

Lumizyme/Myozyme是治療龐貝病的第一代酶替代療法（ERT），先前是龐貝病唯一可用的治療方案和標準護理。該藥由賽諾菲旗下罕見病單元健贊開發(fā)，是一種重組的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），這種酶在龐貝病患者中缺失。GAA是防止糖原在肌肉細胞中集聚到毒性水平的關(guān)鍵。Lumizyme/Myozyme旨在取代有缺陷的GAA，降低糖原在心臟和骨骼肌中的積累。

Nexviazyme是賽諾菲健贊開發(fā)的第二代ERT，將為治療龐貝病提供一種新的護理標準。該藥是一種長效ERT，旨在改善GAA向肌肉細胞的傳遞，將更多GAA遞送至肌肉細胞的溶酶體中。Nexviazyme將為龐貝病患者提供一種新的護理標準。在臨床試驗中，Nexviazyme治療使龐貝病患者的呼吸功能和活動性方面表現(xiàn)出有臨床意義的改善。

2021年8月，美國FDA批準Nexviazyme，用于治療一歲及以上的晚發(fā)型龐貝?。↙OPD）患者。這是一種漸進性、致衰性肌肉疾病，會損害患者的移動和呼吸能力。Nexviazyme為LOPD患者群體提供了一個重要的新治療選擇。之前，美國FDA授予了Nexviazyme治療龐貝病的突破性藥物資格（BTD）和快速通道資格（FTD）。

第一代ERT(alglucosidase alfa)與第二代ERT(avalglucosidase alfa)：結(jié)構(gòu)差異（點擊圖片，查看大圖）

COMET是一項隨機、雙盲、頭對頭3期研究，在20個國家的55個臨床中心入組了100例先前沒有接受過治療的晚發(fā)型龐貝病（LOPD）患者。主要終點評估了直立姿勢下預測的用力肺活量（FVC）百分比相對基線的變化，關(guān)鍵次要終點是通過6分鐘步行試驗（6MWT）測定活動能力。在研究的49周雙盲治療期內(nèi)，患者隨機分配，接受Nexviadyme或標準護理藥物Lumizyme治療，劑量均為20mg/kg，每2周靜脈輸注一次。完成雙盲治療期后，進入擴展期，最初接受Nexviazyme治療的患者繼續(xù)接受Nexviazyme治療，而之前接受Lumizyme的患者改用Nexviazyme 20mg/kg治療。進入擴展期的95例患者中，86例（91%）持續(xù)治療直至最后一次隨訪。

先前公布的雙盲治療期結(jié)果顯示，治療近一年（49周）期間，Nexviadyme使LOPD關(guān)鍵疾病表現(xiàn)（呼吸障礙和活動能力下降）顯示出臨床意義的改善，并證實了安全性。

此次公布的長期擴展分析數(shù)據(jù)顯示，近2年后，第97周相對基線的變化（LS平均SE）：（1）在雙盲期和擴展期（近2年）均接受Nexviazyme治療的患者，預測的FVC百分比與基線相比提高了2.65分（SE=1.05）；僅在擴展期內(nèi)接受Nexviazyme治療的患者，與基線相比提高了0.36分（SE=1.12）。（2）在雙盲期和擴展期（近2年）均接受Nexviazyme治療的患者，6分鐘步行試驗（6MWT）測定的步行距離與基線相比平均增加了18.6米（SE=12.01）；僅在擴展期內(nèi)接受Nexviazyme治療的患者，與基線相比平均增加了4.56米（SE=12.44）。

在使用Nexviazome治療期間，2個治療組（在整個研究過程中持續(xù)使用Nexviazome治療的患者組、轉(zhuǎn)換為Nexviazome治療的患者組）的安全性具有可比性。在擴展期內(nèi)，從Lumizyme轉(zhuǎn)為Nexviazyme的患者中沒有觀察到新的安全信號。在2組中，有5例患者在擴展期內(nèi)因不良事件（AE）（眼部充血、紅斑、蕁麻疹、呼吸窘迫、急性心肌梗死、胰腺癌）而停止治療。6例患者經(jīng)歷了可能與治療相關(guān)的嚴重治療期不良反應(yīng)。

龐貝病通路（圖片來源：foodnhealth.org）

龐貝?。≒ompe disease）是由于遺傳缺陷或溶酶體酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）功能紊亂引起的，導致肌肉（包括近端肌肉和膈?。┨窃e聚，最終導致進行性和不可逆的肌肉損傷。這種罕見病影響到全世界大約50000人，從嬰兒到成年晚期，它可以在任何年齡表現(xiàn)出來。龐貝病通常分為晚發(fā)型龐貝?。↙OPD）或嬰兒期龐貝病（IOPD）。LOPD患者通常在出生后的第一年到成年晚期出現(xiàn)。LOPD的特征性癥狀是呼吸功能受損和骨骼肌無力，常導致運動能力受損?；颊咄ǔＰ枰喴蝸韼椭苿?，也可能需要機械通氣來幫助呼吸。呼吸衰竭是龐貝病患者最常見的死亡原因。龐貝病被歸類為IOPD時，癥狀在一歲前開始出現(xiàn)。除了骨骼肌無力外，心臟功能也普遍受到影響。

龐貝病酶替代療法（ERT）的目的是將酶（GAA）導入肌肉細胞內(nèi)的溶酶體，以取代缺失或缺乏的GAA，GAA是防止肌肉中糖原積聚所必需的一種酶。avaloglucosidase alfa是一種在研的龐貝病ERT，旨在改善酶向肌肉細胞的傳遞，尤其是向骨骼肌的傳遞。與標準護理藥物alglucosidase alfa（阿葡糖苷酶α）相比，avaloglucosidase alfa的甘露糖-6-磷酸（M6P）含量增加了約15倍，目的是幫助提高細胞酶的吸收和靶組織中糖原的清除。這種差異的臨床相關(guān)性尚未得到證實。

Lumizyme（阿葡糖苷酶α）是賽諾菲開發(fā)的第一代ERT，已被批準用于治療龐貝病。Nexviadyme是第二代阿葡糖苷酶α（alglucosidase alfa）ERT，被專門設(shè)計為通過對肌肉細胞上M6P受體更大的親和力，來增強受體靶向性和酶吸收，來增強糖原清除并提高阿葡糖苷酶α的臨床療效。臨床前研究中，在降低組織糖原方面，Nexviadyme表現(xiàn)出約阿葡糖苷酶α 5倍的功效。在龐貝氏癥小鼠模型中，Nexviadyme在五分之一劑量阿葡糖苷酶α時，即表現(xiàn)出相似的底物降低水平。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Nexviazyme? (avalglucosidase alfa) shows sustained improvements in respiratory function and mobility in patients with Pompe disease