導(dǎo)語：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療選擇主要有西妥昔單抗或貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFIRI。新研究發(fā)現(xiàn)，曲氟尿苷替匹嘧啶聯(lián)合貝伐單抗方案也有利于這類患者。

3期SOLSTICE研究(NCT03869892)的結(jié)果顯示，盡管trifluridine/tipiracil (Lonsurf，曲氟尿苷替匹嘧啶)聯(lián)合bevacizumab (Avastin，貝伐珠單抗)在改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者的無進展生存期(PFS)方面沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性，但趨勢顯示該方案更優(yōu)。

研究者評估的中位無進展生存期在聯(lián)合組中為9.4個月，而貝伐珠單抗組為9.3個月。此外，盲法獨立中心評估的兩組的中位無進展生存期分別為10.6個月和9.3個月。

這項開放標(biāo)簽、隨機、對照試驗招募了一線不能切除的轉(zhuǎn)移性CRC患者（不適合接受強化化療）。患者以1:1的比例被隨機分為兩組，一組口服35 mg/m2的曲氟尿苷替匹嘧啶（第1-5天和第8-12天）+ 靜脈輸注5 mg/kg的貝伐珠單抗（第1-15天），另一組口服1000mg或1250mg的卡培他濱（第1-15天）和7.5 mg/kg的貝伐珠單抗（第1天）。根據(jù)ECOG表現(xiàn)狀態(tài)、腫瘤位置和患者不適合強化治療的原因?qū)颊哌M行分層。持續(xù)治療直到疾病進展、不可接受的毒性或研究者/患者決定退出。

該試驗的主要終點是無進展生存期（PFS）優(yōu)勢，關(guān)鍵的次要終點是總生存期(OS)。其他次要終點包括客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時間(DOR)、疾病控制率(DCR)、安全性和生活質(zhì)量。

研究人員招募了856例患者，研究組56.3%為男性，安慰劑組52.6%為男性。研究組49.3%的患者年齡在75歲或以上，安慰劑組這一比例為52.3%。研究組(43.4%)和安慰劑組(49.8%)大多數(shù)患者曾接受過手術(shù)切除。兩組中患者不適合接受強化治療的原因分別包括年齡較大(43.3% vs 41.6%)、ECOG表現(xiàn)狀態(tài)(14.3% vs 15.6%)和并發(fā)癥(10.6% vs 9.3%)。非臨床原因包括患者偏好(18.1% vs 18.6%)、腫瘤負擔(dān)較低(12.2% vs 13.3%)或其他原因(1.4% vs 1.6%)。

聯(lián)合組的中位治療時間為8.18個月，貝伐珠單抗組為7.56個月?？偟膩碚f，兩組分別有35.2%和47.5%的患者減少了劑量，75.6%和54.8%的患者推遲了給藥。

聯(lián)合組的客觀緩解率（ORR）為35.9%，其中完全緩解(CR)率為1.4%，部分緩解(PR)率為34.5%；此外，50.5%的患者病情穩(wěn)定，9.4%的患者病情進展；該組的疾病控制率（DCR）為86.4%。貝伐珠單抗組的ORR為41.6%。CR率0.7%，PR率40.9%，43.5%的患者病情穩(wěn)定，7.4%的患者病情進展。

在聯(lián)合組中，任何級別的和3/4級的血液學(xué)不良反應(yīng)(AEs)包括：中性粒細胞減少(80.1%和66.4%)、貧血(44.4%和14.2%)和血小板減少(19.1%和3.7%)。任何級別的非血液學(xué)AEs包括：腹瀉(36.4%)、惡心(35.0%)、食欲不振(22.5%)和手足綜合征(1.2%)。3級或以上的AEs包括：高血壓(8.5%)、腹瀉(7.1%)和發(fā)熱性中性粒細胞減少(2.4%)。未報告3級或以上的手足綜合征病例。

在貝伐珠單抗組中，研究者觀察到任何級別的和3級或以上的不良事件包括：貧血(13.6%和3.7%)、中性粒細胞減少(10.8%和2.3%)和血小板減少(6.1%和0.2%)。非血液學(xué)不良事件包括：任何級別的手足綜合征(52.7%)、腹瀉(34.0%)和惡心(23.9%)，以及3級或以上的手足綜合征(14.5%)、高血壓(11.2%)和腹瀉(4.7%)。

該試驗的總生存數(shù)據(jù)預(yù)計將在2023年公布。

曲氟尿苷替匹嘧啶是兩種活性藥物成分的組合：Trifluridine（核苷類似物）和tipiracil（胸苷磷酸化酶抑制劑）。曲氟尿苷替匹嘧啶片早在2015年就在美國獲批治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2019年2月，美國又批準(zhǔn)它用于既往已接受至少2種化療方案的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌成人患者的治療。隨后歐盟委員會也批準(zhǔn)了這個適應(yīng)癥。曲氟尿苷替匹嘧啶片只需口服，大大降低了用藥難度，而且副作用不大，非常適合病人使用。目前曲氟尿苷替匹嘧啶片已被三大權(quán)威診療指南美國NCCN、歐盟ESMO和日本JSCCR推薦使用。

貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，2004年獲得FDA批準(zhǔn)，成為美國第一個獲批上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。自上市以來，主要獲批用于治療各種類型的腦腫瘤、腎癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮頸癌、卵巢或輸卵管癌等。