發(fā)病機制

原發(fā)性帕金森病的病因不清，危險因素眾多。目前普遍認為，帕金森病的發(fā)生是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果。

1.年齡：帕金森病主要發(fā)生在40歲以上的中老年人，提示年齡是導致帕金森病的一個非常重要危險因素，高齡或神經細胞老化加速可促進帕金森病的發(fā)生。

2.遺傳因素：在家族性帕金森病患者家族中發(fā)現(xiàn)了α-突觸核蛋白（α-synuclein）基因突變，呈常染色體顯性遺傳，其表達的產物是路易小體的主要成分。到目前為止，發(fā)現(xiàn)的與帕金森病相關的基因突變已多達10余種，既有常染色體顯現(xiàn)遺傳的（如α-synuclein基因突變所致的PARK1，PARK4，LRRK2基因突變引起的PARK8），也有常染色體隱性遺傳的（如 Parkin基因突變引起的PARK2，PINK1基因突變引起的PARK6和DJ1基因突變引起的PARK7）。

3.環(huán)境因素：神經毒物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）被發(fā)現(xiàn)可導致帕金森病樣表現(xiàn)，為環(huán)境因素導致帕金森病的發(fā)生提供了強有力的證據(jù)。某些農藥（如除草劑百草枯等）具有和MPTP相似的化學結構，流行病學調查和動物實驗證實其可引起類似于帕金森病的癥狀和體征。某些重金屬中毒，如錳中毒等也可導致帕金森樣表現(xiàn)。

臨床表現(xiàn)

帕金森病好發(fā)于中老年人，平均發(fā)病年齡約為55歲，多見于60歲以后的老年人。40歲前相對少見。國內流行病學研究顯示，65歲以上人群中帕金森病的患病率高達1.7%，男性略多于女性。多隱匿起病，緩慢進展。

1.運動障礙癥狀：

這是帕金森病的核心癥狀，是目前診斷帕金森病的主要依據(jù)。多發(fā)生在肢體遠端。常始于一側上肢，逐漸累及同側上、下肢，一般在3年內累及對側。

（1）靜止性震顫：

常為首發(fā)癥狀。典型者表現(xiàn)為一側手部4-6Hz的靜止性、搓丸樣震顫，隨意運動時減輕或消失，緊張或激動時加重，人睡后完全消失。少數(shù)患者不出現(xiàn)震顫。

（2）肌強直：

被動運動關節(jié)時屈肌和伸肌的肌張力均升高，且是一致性。沒有震顫的患者，在被動活動關節(jié)時可感到有均勻的阻力，猶如彎曲軟鉛管，故稱為”鉛管樣肌強直”，合并有震顫者，則在均勻阻力的基礎上有停頓的感覺，猶如轉動齒輪，因而稱為“齒輪樣肌強直”。四肢、軀干、頸部肌張力升高，使患者表現(xiàn)為特殊的曲屈姿勢；頭部前傾、軀干俯曲、肘關節(jié)屈曲、前臂內收、髖膝關節(jié)略屈。其中腕關節(jié)伸直、掌指關節(jié)屈曲，常形象地稱之為“路標手”。

（3）動作遲緩：

隨意運動減少，動作緩慢、笨拙。早期表現(xiàn)為手指精細動作困難，如扣紐扣、系鞋帶等緩慢，逐漸發(fā)展為全面性隨意運動減少。晚期由于合并有肌張力升高，導致起床、翻身困難。表情肌肌張力增高和運動減少，可出現(xiàn)面部表情呆板、瞬目減少，酷似戴著“面具”，而稱為“面具臉”?？凇⒀?、腭部運動徐緩后出現(xiàn)構音障礙，表現(xiàn)為語速緩慢、吐字含糊、語音低調；并可出現(xiàn)流涎、吞咽困難、飲水嗆咳等。手部動作徐緩后出現(xiàn)寫字越寫越小，表現(xiàn)為“寫字過小征（小字征）”。做手指快速重復擊打動作時運動速度減慢和幅度減少。行走時,病變側上肢協(xié)同擺動動作（聯(lián)帶動作）減少或消失。病變下肢行走時步態(tài)拖曳。

（4）姿勢反射障礙：

疾病晚期，部分患者會出現(xiàn)姿勢反射障礙，表現(xiàn)為行走轉身時平衡障礙、易跌倒。隨著病情進展，部分患者行走時步伐變小、變慢，有時開步困難，猶如“膠水粘在地上”，稱為凍結步態(tài)，開步及轉身時尤為明顯，部分患者一旦開步后，就以極快的小步伐前行，越走越快，不能及時止步，稱為“前沖步態(tài)”或“慌張步態(tài)“。

2.非運動障礙癥狀：

（1）感覺癥狀：

許多患者早期即出現(xiàn)嗅覺減退，約見于90%的帕金森病患者。中、晚期患者常出現(xiàn)肢體或頸部和胸背部肌肉酸痛不適或下肢疼痛。部分患者出現(xiàn)不安（寧）腿綜合征，表現(xiàn)為夜間出現(xiàn)下肢的不適感，甚至有蟻行感或麻刺感，肢體總是放不到一個合適的體位，有要不斷活動下肢的沖動，嚴重者需下床行走或不斷按摩。白天癥狀較輕，夜間加重。

（2）自主神經癥狀：

便秘是常見癥狀，可先于運動癥狀多年出現(xiàn)。多汗、小便障礙（可表現(xiàn)為尿頻、尿急，少數(shù)患者可出現(xiàn)尿失禁或尿潴留）在晚期帕金森病患者中也較多見。部分患者可出現(xiàn)體位性低血壓，但這需要排除抗帕金森病藥物引起的藥物性體位性低血壓，除抗膽堿能藥物外，所有的抗帕金森病藥物都有可能引起低血壓，尤其是多巴胺受體激動劑。

（3）情感障礙：

接近半數(shù)的帕金森病患者病程中會出現(xiàn)焦慮、抑郁等癥狀。中晚期患者也會出現(xiàn)精神癥狀。多表現(xiàn)為視幻覺、精神行為異常，也可出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙。出現(xiàn)癡呆后，多表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙、視空間障礙等，通常稱為帕金森病癡呆。

（4）睡眠障礙：

失眠、白天過度睡眠是帕金森病的非運動癥狀之一?？靹友鬯咝袨檎系K表現(xiàn)為患者在快眼睡眠期肢體失張力功能喪失，在快動眼睡眠期，患者常做噩夢、講夢話、大聲喊叫、拳打腳踢、傷及他人或自傷，甚至墜床。

診斷

帕金森病的診斷主要依靠患者的運動癥狀和體格檢查結果。既往國際上多采用英國腦庫提出的帕金森病診斷標準。2015年，國際運動障礙協(xié)會（MDS）提出了帕金森病的診斷標準：

第一步：符合帕金森綜合征的診斷標準：

（1）運動徐緩（必備條件）。

（2）至少存在下列一項：①靜止性震顫；②肌強直。

第二步：支持標準：

①多巴胺能藥物治療出現(xiàn)明顯且戲劇性效果；

②存在L-Dopa誘導的異動癥；

③肢體的靜止性震顫（既往和當前的臨床檢查時能證實）；

④至少有一項陽性的輔助診斷試驗結果。

第三步：絕對排除標準：

存在下列任一項，則可排除帕金森病的診斷：

①明確的小腦異常；

②核上性垂直性下視凝視麻痹，或選擇性向下垂直掃視緩慢；

③病初5年內擬診為行為變異型額顳葉癡呆或原發(fā)進展型失語；

④帕金森綜合征的特征限定在下肢達3年以上；

⑤接受多巴胺受體拮抗劑或多巴胺耗竭劑治療，其劑量和時程與藥物引起的帕金森綜合征相一致；

⑥中等程度的疾病，但高劑量左旋多巴治療缺乏可觀察的反應；

⑦明確的皮層感覺缺失（入皮膚書寫覺、初級感覺完整的實體覺），明確的肢體失用癥或進行性失語；

⑧突觸前多巴胺能系統(tǒng)功能顯像正常；

⑨另一項已知的能產生帕金森綜合征的證明且和患者的癥狀存在似乎合理的聯(lián)系，或評價內科醫(yī)生的專家，根據(jù)完整的診斷評估資料，相信另一種綜合征的可能性大于PD時。

第四步：警示項

出現(xiàn)下列警示項時，診斷原發(fā)性帕金森病需要慎重，但不能排除原發(fā)性帕金森?。?/strong>

①發(fā)病5年內快速進展的步態(tài)障礙以至于需要規(guī)律地使用輪椅；

②5年或更長時間內運動癥狀和體征完全缺乏進展，但治療相關的穩(wěn)定除外；

③在疾病的頭5年內早期出現(xiàn)延髓麻痹；

④吸氣性呼吸功能障礙；

⑤發(fā)病后頭5年內出現(xiàn)嚴重的自主神經功能障礙；

⑥發(fā)病3年內因平衡障礙而經常跌倒（＞1次/年）；

⑦發(fā)病10年內出現(xiàn)不成比例的垂頸征（本質上是肌張力障礙），或手或腳的攣縮；

⑧盡管已有5年病程，但仍缺乏任何常見的非運動癥狀；

⑨其他原因無法解釋的錐體束征；

⑩整個病程中都表現(xiàn)為兩側對稱的帕金森綜合征。

根據(jù)上述標準，符合下列條件者則診斷為臨床很可能的帕金森?。?strong>①符合帕金森綜合征的診斷標準；②沒有絕對排除標準；③如果存在1項或2項警示項；則必須至少有同樣多的支持標準。

符合下列標準者則診斷為臨床確診的帕金森?。?strong>①符合帕金森綜合征的診斷標準；②沒有絕對的排除標準；③至少2項支持標準；④無警示項。

鑒別診斷

1.以震顫為主要表現(xiàn)者需與以下疾病鑒別：

（1）特發(fā)性震顫：特發(fā)性震顫者發(fā)病年齡多較輕，常有陽性家族史。患者多表現(xiàn)為動作性、位置性震顫，無明顯動作遲緩，常無便秘、睡覺做噩夢、大聲講夢話史。肌張力不增高，飲酒后震顫可減輕。{{β受體拮抗劑}}（阿羅洛爾、普萘洛爾等）常為治療本病的首選藥物。

（2）老年性震顫：多見于老年人，震顫的幅度小、快、規(guī)則，肌張力多不增高。

2.以少動-強直為主要表現(xiàn)者，需與下列疾病相鑒別：

（1）帕金森疊加綜合征：如多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹等。前者除帕金森病樣癥狀外，常有自主神經癥狀，如尿頻、尿急、尿失禁、陽痿、排尿困難等，長時間站立后頭暈，甚至暈厥，平臥后頭暈好轉。后者多表現(xiàn)為眼球的垂直凝視麻痹（上、下視困難）、姿勢障礙（疾病早期出現(xiàn)跌倒等）和帕金森病樣表現(xiàn)。

（2）藥物性帕金森綜合征：有長時間服用利血平、氟哌啶醇、氯丙嗪者、氟桂利嗪、曲美他嗪等服藥史。

（3）血管性帕金森綜合征：多有腦卒中史，癥狀階梯樣加重。臨床上常有認知功能障礙、尿失禁，步態(tài)障礙明顯，上肢活動多正常，體檢時病理征常陽性。腦部MRI常在額葉或基底神經節(jié)區(qū)見多發(fā)性腔隙性病灶。

（4）腦炎后帕金森綜合征：有腦炎病史，體檢常見動眼危象、皮脂外溢、流涎增多。

（5）中毒性帕金森綜合征：常有CO中毒、錳中毒等病史，結合臨床體征常不難診斷。

治療

帕金森病病因不明，目前尚無根治療法。常采用綜合治療，如體育療法、康復訓練、心理治療、藥物治療、手術治療以及護理等。但以藥物治療為首選，且是整個治療過程中的主要治療手段，手術治療是藥物治療的一種有效補充手段。

帕金森病一旦診斷，就應開始治療。治療的總體目標是延緩疾病進展，控制運動癥狀和非運動癥狀，減少或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質量。常用的治療方法如下：

1.藥物治療：

（1）疾病修飾治療：目的是延緩疾病進展。理論上帕金森病一旦診斷成立，即應給予疾病修飾治療。目前推薦的藥物有單胺氧化酶抑制劑，如司來吉蘭聯(lián)合維生素E治療可推遲9個月使用左旋多巴，雷沙吉蘭延緩病情惡化的證據(jù)強于司來吉蘭。

（2）癥狀性治療：常用的藥物有：①多巴胺能藥物：多巴胺替代藥物（左旋多巴及其復方制劑，如多巴絲肼和卡左雙多巴緩釋片）、多巴胺受體激動劑、參與多巴胺代謝的藥物（B型單胺氧化酶抑制劑和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶抑制劑）。②抗膽堿能藥物，如苯海索等。③非多巴胺能藥物，如金剛烷胺?，F(xiàn)認為其為NMDA受體拮抗劑，能促進突觸囊泡釋放多巴胺，減少突觸間隙中多巴胺的重吸收。

1）多巴胺替代療法：這類藥物對帕金森病各種運動癥狀都有效。復方左旋多巴制劑，如多巴絲肼（左旋多巴+芐絲肼）和卡左雙多巴緩釋片（左旋多巴+卡別多巴）等。副作用包括胃腸道反應、低血壓，長時間使用后會出現(xiàn)運動并發(fā)癥，包括劑末現(xiàn)象（患者每劑藥物后療效維持的時間縮短，療效常不能維持到下一劑的服藥時間，療效消退后，帕金森病的癥狀再現(xiàn)，患者再次服藥后癥狀再次改善）、“開-關”現(xiàn)象（療效常突然消失、突然恢復，患者無法預測療效何時消退、何時出現(xiàn)）、異動癥（可分為劑峰異動癥和雙相異動癥。前者是指服用抗帕金森病藥物療效最強時出現(xiàn)軀體或肢體的不自主運動，常表現(xiàn)為舞蹈樣動作；后者是指藥物最強時和療效消退后均出現(xiàn)軀體或肢體的不自主運動）。運動并發(fā)癥的發(fā)生現(xiàn)多認為與長期使用左旋多巴有關。年輕患者、病情較重者、長時間大劑量使用左旋多巴被認為是運動并發(fā)癥的危險因素。

2）多巴胺受體激動劑：早期應用這類藥物可推遲使用左旋多巴或減少左旋多巴制劑的用量。常用的多巴胺受體激動劑有非麥角類多巴胺受體激動劑，如普拉克索（初始治療劑量為0.125mg/次，3次/d，一周后改為0.25mg/次，3次/d，最大劑量可達4.5mg/d）、泰舒達緩釋片（一般起始治療為50mg/次，1次/d，逐漸加量至50mg/次，2次/d，最大劑量可達200mg/d，分4次口服）、羅匹尼羅緩釋片（2mg/次，可逐漸加量）、羅替戈汀貼皮劑等。多巴胺受體激動劑的副反應包括惡心、嘔吐、頭昏、血壓降低等，部分老年患者可出現(xiàn)幻覺等精神癥狀，及時停藥可消失。部分患者會出現(xiàn)沖動控制障礙，表現(xiàn)為病理性賭博、貪食、購物、性功能亢進等。麥角類多巴胺受體激動劑，如溴隱亭、培高利特等，因可引起胸膜和心瓣膜纖維化，臨床上已停用。

3）B型單胺氧化酶抑制劑：與多巴制劑合用可減少后者用量并減輕多巴制劑引起的癥狀波動。常用藥物：司來吉蘭，5mg/次，2次/d，為避免影響睡眠，多主張在下午4點前服藥。雷沙吉蘭，1mg/次，1次/d，對睡眠影響不大，可晚上服用。副作用有惡心，輕度心律失常，多夢、幻覺，骨骼肌不適，輕度肝功能異常?；顒有韵罎冋呓?。

4）兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑：這類藥物阻止多巴胺降解，增強多巴制劑療效，可改善帕金森病患者劑末或“開-關”現(xiàn)象；常用藥物為恩他卡朋。使用恩他卡朋應同時使用左旋多巴或復方左旋多巴制劑；單獨使用無效。副作用包括口干、頭暈、失眠、腹瀉、肝損害，不少患者可出現(xiàn)尿液呈醬油色，是尿液中的藥物氧化所致，不需要特別處理。

5）抗膽堿能藥：主要改善震顫及肌強直。常用藥物：安坦，1-2mg/次，3次/d；東莨蓉堿，2mg/次，3次/d，副作用：口干、瞳孔散大及調節(jié)障礙，面紅及出汗減少，便秘。長期使用可出現(xiàn)記憶力減退，及時停藥可改善。老年患者尤為明顯，多不主張用于老年患者。閉角型青光眼患者禁用。

6）金剛烷胺：通常50-100mg/次，2-3次/d。對震顫、強直和少動均有效。其副作用有致失眠、皮膚網狀青斑、足踝水腫。老年人服用可導致神志模糊等精神癥狀。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用。哺乳期婦女禁用。

（3）非運動癥狀的治療：

1）睡眠障礙：白天過度睡眠者，可適量應用咖啡。晚間失眠，由劑末現(xiàn)象引起者常需要調整用藥方案；合并有不寧腿綜合征者則先要加用多巴胺受體激動劑；快動眼睡眠行為障礙者可使用褪黑素，嚴重者需用氯硝西泮1-2mg，1次/晚。

2）自主神經癥狀：鼓勵便秘患者增加飲水量，多進食富含高纖維的食物。如仍無效，可采取中草藥治療，西藥乳果糖等也可選用。尿頻、尿急等可控制進水量，或選用外周抗膽堿能藥物，如酒石酸托特羅寧（舍尼亭）2-4mg/次，1次/d，體位性低血壓則需要少食多餐、忌酒，必要時服用米多君。

3）精神癥狀：抑郁癥狀的治療首選普拉克索，如療效不明顯，可選用5-羥色胺再攝取抑制劑（舍曲林、百憂解、帕羅西汀等），但應避免與單胺氧化酶抑制劑合用，以免發(fā)生5-羥色胺綜合征。氯氮平可有效控制患者的精神癥狀而不增加錐體外系的副作用。喹硫平也可選用。癡呆癥狀可選用卡巴拉汀治療。

2.手術治療：

早期藥物治療有效，長期治療后出現(xiàn)療效減退或異動癥的患者，可考慮進行手術治療。

目前多推薦可逆性的腦深部電刺激術（DBS），常用的刺激靶點包括STN、GPI、VIM及PPN。DBS為微創(chuàng)手術，副作用少，安全性相對高，且刺激參數(shù)可調，多可逆，但費用昂貴。