一次感冒未予重視出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴咯血10余天……氣管導管間斷吸出鮮紅色血液，如何處理？

患者是一名42歲的藏族男性，2020年12月29日，其家屬代訴患者出現(xiàn)「咳嗽、咳痰伴咯血10余天，呼吸困難4天」，患者進而入住我科MICU。10余天前，該患因受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳痰、痰中帶血，起初無畏寒、發(fā)熱，無咯大量鮮血，無嘔血、黑便，但未予重視，上述癥狀逐漸加重。4天多前，癥狀進一步加重，伴活動后呼吸困難。至當?shù)蒯t(yī)院入院時呼吸30次/分，心率130次/分，完善肺動脈血管CTPA考慮「肺栓塞、肺部感染」，血管彩超示「右上肢貴要靜脈附壁血栓」，予以「那屈肝素」抗凝、「頭孢唑林」抗感染、止血等對癥支持治療。3天前患者呼吸困難惡化，遂予氣管插管接有創(chuàng)呼吸機輔助通氣。2天前轉運途中患者氣管導管中引出血性液體，色鮮紅，量約200ml，為求進一步診治轉至我院EICU繼續(xù)治療并收治我科。起病以來，患者精神、食欲、睡眠較差，二便如常，體重無明顯變化。

追查病史發(fā)現(xiàn)，該患者于1年多前因胸悶、呼吸困難在外院診斷為「肺動脈血栓栓塞，中高危組」。予以「依諾肝素 6000U」Q12H，抗感染等治療，呼吸困難狀況逐漸好轉后，口服抗凝藥物（達比加群）治療不到3個月停藥。既往預防接種史不詳，否認過敏史及手術外傷史。

患者出生及長期居住在四川省甘孜地區(qū)，否認疫區(qū)旅居。平日「打坐」時間長，每日約8小時至16小時不等，飲食以糌粑、酥油茶為主，否認藥物濫用、吸煙、飲酒等不良嗜好。否認粉塵、毒物接觸史、傳染病接觸史。該男子無婚育史，父母、兄弟姐妹無類似疾病，否認家族血栓史。

入院后檢查情況為：

體格檢查：

生命體征：T36.9℃，P67次/分，R 15次/分，BP 86/50mmHg。鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛狀態(tài)（RASS -1分），經(jīng)口氣管插管機械通氣（模式：A/C(VC)，F(xiàn) 15次/分，Vt450ml，PEEP 8cmH2O，F(xiàn)IO2 50%）。雙側瞳孔直徑約1.5mm，等大等圓，對光反射遲鈍，未見皮下出血點，淺表淋巴結未捫及腫大，雙肺呼吸音粗糙，可聞及少量干濕性啰音。心界無擴大，心率67次/分 ，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹部體查不能配合，雙下肢無水腫。

實驗室檢查：

1、常規(guī)輔助檢查（2020-12-27）：

血常規(guī)：WBC 9.71*10^9 /l ，N% 82.8% ，HGB 161g/L ，PLT 20*10^9 /l

凝血功能: d-dimer 5.34mg/l ，PT 13.7s ，INR 1.26 ，APTT 27.7s ，ATIII 61.6%

生化：總膽紅素 58.2umol/l，直接膽紅素 38.1umol/l ，間接膽紅素 20.1umol/l ，ALT、AST正常，白蛋白20.8g/l，肌酐72umo/l ，UREA 5.9 mmo/l，CK 362 IU/L LDH 621 IU/L

心肌標志物及BNP：肌鈣蛋白T 16.3ng/ml，BNP 256ng/L

小便常規(guī)：鏡下紅細胞 66個/HP

降鈣素原（PCT）：3.6ng/ml

2、影像學檢查：

急診胸部CTPA（2020年12月27日）：雙肺多發(fā)斑片、條索及結節(jié)影，雙肺下葉為著，考慮感染性病變；雙側胸腔少量積液，雙側肺組織受壓不張；右肺上葉、右肺中葉內側段、右肺下葉及左肺下葉肺動脈多發(fā)充盈缺損，以右肺下葉基底段起始處為著，栓塞可能。

圖.胸部CTPA（2020年12月27日）

入院診斷

肺栓塞(右肺上葉、右肺中葉內側段、右肺下葉及左肺下葉動脈、右肺下葉基底段)；大咯血；肺部感染；I型呼吸衰竭；血小板減少；凝血功能異常；低蛋白血癥；電解質代謝紊亂；血尿查因；膽紅素升高查因。

患者入院后，予以氣管導管仍間斷吸出鮮紅色血液，予以暫停抗凝；暫停翻身及支氣管鏡檢查，減少吸痰次數(shù)；加大鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛；調整呼吸機支持模式：A/C(VC)，F(xiàn) 15次/分，Vt450ml，PEEP 8cmH2O，F(xiàn)IO2 50%；予以哌拉西林他唑巴坦 4.5g q8h 抗感染；思美泰 1.0g qd 改善膽汁淤積；營養(yǎng)支持。

為何接觸肝素后出現(xiàn)血小板明顯下降病情加重？……診斷明確，針對其病史應對哪些方向進行篩查？

回顧該案例的臨床特點：患者為中年男性，少數(shù)民族，因職業(yè)因素有久坐的生活習慣，以咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難為主要癥狀；既往肺栓塞病史，予以抗凝后未規(guī)律治療自行停藥；此次外院接觸肝素后出現(xiàn)血小板明顯下降，病情加重轉入我院MICU；來時體格檢查示患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛狀態(tài)，氣管插管輔助呼吸，雙肺呼吸音粗糙，可聞及少量干濕性啰音，血氣提示氧合指數(shù)差；CTPA提示雙肺斑片實變影及多發(fā)肺栓塞；輔助檢查提示中性粒細胞比升高、血小板明顯下降、肝功異常、低白蛋白及血尿、凝血異常。

團隊分析認為，患者肺栓塞診斷明確?？偨Y病例特點后，患者有血栓高危因素（久坐）及既往肺栓塞且不規(guī)律治療病史，此次需對易栓癥以及導致高凝的免疫、腫瘤、感染等疾病進行篩查。另外，患者在外院接觸肝素抗凝24小時即出現(xiàn)血小板下降，有速發(fā)型肝素誘導血小板減少癥（HIT）可能，以及血栓性血小板減少性紫癜（TTP）可能，一旦確診以上兩種血栓性血小板減少，需立即進行抗凝治療或血漿置換，與肺栓塞大咯血患者的常規(guī)治療有所不同。同時，在治療前也需對患者血栓負荷水平以及血栓對機體產生的影響進行評估。

感染相關檢查：

痰液標本（12.27）：13種病毒核酸（-）、 13項病原菌核酸（-），涂片細菌真菌（-）、多次分枝桿菌（-）、xpert（-），痰培養(yǎng)（-），痰分枝桿菌培養(yǎng)與鑒定（六周培養(yǎng)-）

真菌：G試驗（-），GM（-）

細菌：PCT 1.48-0.09ng/ml

結核：TB-Ab（-）、TB-IGRA 342.37pg/ml、PPD皮試 硬結直徑＞20mm，未見水泡、ESR 78mm/h

非典型病原菌：肺炎支原體IgG+，肺炎衣原體IgG+

輸血前全套 （-）

肝炎病毒學檢查（-）

免疫相關檢查：

免疫球蛋白：IgA 3770mg/l, IgE 262IU/ml，C3 0.717g/l，IgM、 IgG、C4、RF未見異常

ANA（+-）、ACA（-）、ENA抗體譜13項（-）、抗dsDNA（-）

ANCA（-）

自免肝（-）

T細胞亞群：CD3:596cell/ul, CD4:410cell/ul, CD8:149cell/ul

腫瘤相關檢查：

腫標：CA15-3:25.9U/ml、CA-125:136U/ml、NSE:21ng/ml、AFP、CEA、CA19-9、CA72-4、F-PSA均陰性

易栓癥篩查：

易栓癥（2020-12-28）：蛋白C：54.3%，蛋白S：43.2%，狼瘡抗凝物篩查時間(LA1)：85.2S，確診時間(LA2)：40.4S，LA1/LA2:2.11(強陽性)

復查狼瘡抗凝物(2021-1-8)：篩查時間(LA1)：54.1S 確診時間(LA2)：34.3S，LA1/LA2:1.58

抗心磷脂抗體未見異常

抗Xa：（-）

排查凝血問題：

圖.血栓彈力圖

血栓彈力圖TEG：K: 260s，MA：39mm，G：3191.50d/sc；結論：1、凝血因子活性：未見異常2、纖維蛋白原功能：減弱 3、血小板聚集功能：減弱 4、纖溶功能：未見異常

排查血栓性血小板減少性紫癜TTP：

無發(fā)熱、無皮膚黏膜出血

影像學無肝脾大

肌酐未見異常，但有鏡下血尿

Coombs：陰性

紅細胞形態(tài)檢查：成熟紅細胞大小稍不等，易見大紅細胞，偶見小紅細胞，未見明顯異常形態(tài)成熟紅細胞。

ADAMTS13活性檢測：26.9%（小于10%是診斷TTP的重要指標，輕度至中度缺陷也提示：敗血癥、DIC和轉移性惡性腫瘤等疾?。?/span>

排查HIT：

4Ts得分：5分

HIT抗體檢測：PF4抗體（-）

其他部位血栓的排查：

心臟超聲結果：提示發(fā)現(xiàn)右心室血栓，且有一定活動度。

四肢動靜脈及腹部超聲、泌尿彩超：發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓，四肢血管未見異常。

圖：門靜脈管腔內可見弱回聲充填，內無明顯血流信號。四肢動靜脈未見血栓。泌尿系統(tǒng)未見明顯異常。

腹部CTA：發(fā)現(xiàn)腸系膜靜脈血栓。

圖：門靜脈主干及分支，腸系膜上靜脈及部分屬支可見充盈缺損，栓塞可能。

反復肺栓塞，多器官的血栓提示患者全身血栓負荷重易……易栓癥較為可疑，HIT待排，治療如何定方案？

綜合以上結果，我們對患者進行了多學科會診。血液內科認為：患者血小板顯著下降極大增加出血風險，需查因，排查TTP后現(xiàn)根據(jù)以上結果不支持，HIT待排；血管外科認為：右心室血栓以抗凝為主，無特殊處理；心外科認為: 右心血栓不考慮取栓；我科綜合認為患者有易栓癥可疑，HIT待排，且反復肺栓塞，以及多器官的血栓提示患者全身血栓負荷重，且患者咯血減少，可啟動抗凝。在藥物選擇方面，可疑HIT的患者需避免使用肝素類藥物，指南推薦首選比伐蘆定或阿加曲班，抑或選擇Xa因子拮抗劑磺達肝癸鈉替代。

住院期間患者氧合指數(shù)維持在150，血壓波動于140-90/50-90mmHg；每日氣管導管可吸出暗紅色血液10-30ml；12-30磺達肝癸鈉2.5mg QD抗凝；12-31磺達肝癸鈉 5mg QD抗凝；繼續(xù)哌拉西林他唑巴坦4.5 Q8H抗感染；加強營養(yǎng)、對癥支持治療。

經(jīng)過積極的抗凝、抗感染、呼吸支持等治療后，入院7天后脫機拔管轉入我科普通病房繼續(xù)抗凝，動態(tài)監(jiān)測提示患者血小板、血色素、D-dimer持續(xù)改善。期間我科床旁重癥心臟超聲每日監(jiān)測提示右心血栓較前明顯減少，1周后復查未見右心室血栓。2+周后復查胸部CT及胸片均提示患者肺部影像較前吸收。

圖.患者氧合情況

圖.患者輔助檢查結果趨勢

圖.患者治療前后床旁胸片對比

圖.患者治療前后床旁心臟超聲對比

圖.患者胸部CT變化

經(jīng)多科討論，患者好轉出院后予以利伐沙班維持抗凝?；颊咂剿厣钤谖鞑厮聫R，電話隨訪患者目前一般情況可，生命體征平穩(wěn)，出院后半年擬近期回院復查。

至此，該患者的最后診斷為：

急性肺血栓栓塞 中高危組；大咯血；肺部感染；I型呼吸衰竭；右心血栓及靜脈栓塞(門靜脈主干及分支、腸系膜上靜脈栓塞) ；血小板減少：不排除HIT，其他待排；凝血功能異常；低蛋白血癥；電解質代謝紊亂；血尿查因；膽紅素升高查因。

面對肺栓塞合并咯血、合并HIT、合并血小板減少、合并右心血栓等特殊情況時，我們該想到哪些關鍵知識點？

當我們知道患者出現(xiàn)肺栓塞合并多種疾病的特殊情況時，應該回顧哪些關鍵知識點？以下是我們總結的一些思路：

1、肺栓塞合并咯血的特殊情況——肺栓塞合并咯血的發(fā)生率——肺栓塞（三聯(lián)征）：呼吸困難、胸痛、咯血，僅見20%的患者；肺栓塞咯血發(fā)生率：11-30%（18年中國指南），13%（PIOPED研究）；一項509例肺栓塞患者研究顯示，肺梗死組咯血率（13.3%）遠高于非肺梗死組咯血率（3%）。

2、肺栓塞合并咯血量與咯血來源——急性肺栓塞引起咯血：與肺梗死及充血性肺不張，量小，很少大咯血；慢性肺栓塞引起咯血：與肺動脈-支氣管動脈瘺相關，可出現(xiàn)大咯血；肺栓塞合并引起咯血的其他疾?。悍嗡ㄈ梢院喜⒁鹂┭钠渌尾考膊?，例如肺結核、支擴、肺癌、肺血管炎，需結合病史進行排查。

3、肺栓塞合并HIT的特殊情況——時間：HIT最早可在接觸肝素后24小時內出現(xiàn)，一般發(fā)生在應用肝素后的第5~14天內，也可發(fā)生在應用肝素后100天內；疑診：HIT的診斷需要進行4Ts評分及抗體檢測?？贵w：抗體檢測包括混合抗體（IgG、IgA、IgM）檢測和IgG特異性抗體檢測，前者特異性較低，僅可用于排除診斷；后者特異性高，在設定合理臨界值的基礎上，結合4Ts評分可實現(xiàn)診斷。治療：如果診斷HIT，建議停用UFH或LMWH（證據(jù)級別：1A），更換為阿加曲班或比伐盧定。HIT早期不推薦應用華法林行初始治療。當PLT恢復至150×109/L以上時，可啟用小劑量華法林。胃腸外非肝素抗凝藥與華法林重疊至少5天，直至達到目標INR 。HIT不伴血栓形成，建議抗凝治療至少4周；HIT伴血栓形成，建議抗凝治療至少3個月。

4、肺栓塞合并血小板減少的特殊情況——急性PTE抗凝過程中，常會面臨PLT減少的情況；其原因包括：（1）原發(fā)疾病導致血小板減少（如血液系統(tǒng)疾病）；（2）血栓形成繼發(fā)的血小板消耗性減少；（3）藥物所致的血小板減少（如肝素誘導的血小板減少癥， Heparin-induced thrombocytopenia, HIT）。治療：（1）對于合并血小板減少的PTE患者，建議積極篩查血小板減少的病因；（2）如果有肝素接觸史，4Ts評分系統(tǒng)是評估HIT臨床可能性的有效工具；（3）4Ts評分對重癥患者的特異性較低，需尋找其他血小板減少的原因；（4）對于確診或高度懷疑HIT患者，不建議輸注血小板；（5）在HIT急性期應用華法林可能加重血栓形成，導致四肢壞疽和皮膚壞死，因此不推薦在急性期（血小板計數(shù)<150×109/L）應用華法林抗凝治療。（6）磺達肝癸鈉致HIT的風險相對較低，可作為阿加曲班或比伐盧定的替代選擇。

5、肺栓塞合并右心血栓的發(fā)生、分類與治療——右心血栓的發(fā)生：活動性右心血栓在PE患者中發(fā)生<4%，但在ICU患者人群中可達18%（2019ESC指南）；活動性右心血栓與高早期死亡率有關，特別是合并右心功能不全的患者（2019ESC指南）；危險性：脫落至肺動脈、影響右心血流動力學、矛盾栓塞；形成機制：DVT脫落、原位血栓形成。右心血栓的分類：A型（游離飄浮型血栓）：與危重PTE相關，不穩(wěn)定，易進一步阻塞右室流出道和/或肺動脈；B型（附壁型血栓）：多為原位血栓，也可能來源于DVT，與心腔附著，脫落風險較小；C型（心腔部分附著血栓）：發(fā)生較少，有潛在脫落風險，需與粘液瘤等鑒別。右心血栓的治療：右心血栓建議抗凝治療至少3個月，并定期復查心臟超聲，評估血栓變化和疾病風險。體積較大的右心新鮮血栓，建議UFH抗凝治療，如出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定，嚴密監(jiān)測下，建議行溶栓治療。在有技術條件的情況下，建議外科取栓治療適用于：體積較大的A型血栓；體積較大的C型血栓，并具有潛在堵塞右心房或右心室流出道的風險；騎跨于卵圓孔的右心血栓等。

6、心臟超聲疑診高危肺栓塞的診治流程：

心臟超聲在肺栓塞中的作用：

提示PE診斷：右心室負荷過重的征像，包括右心室擴大、右心室游離壁運動減低，室間隔平直、三尖瓣反流速度增快、三尖瓣收縮期位移降低，右心血栓排除其他心血管疾病。

7、該患者多學科考慮易栓癥可疑，而明確是否易栓癥診斷對抗凝療程及藥物選擇具有重要的意義。

易栓癥根據(jù)是否具有遺傳因素分為遺傳性和獲得性兩類。遺傳性易栓癥包括抗凝蛋白缺陷（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S）、凝血因子缺陷、以及纖溶蛋白缺陷等；而獲得性易栓疾病包括抗磷脂綜合征、骨髓增殖性疾病、腫瘤性疾病等。當患者發(fā)病年齡較輕（<50歲），有明確VTE家族史，復發(fā)VTE，非常見VTE部位或方式時，需篩查遺傳性易栓癥，而抗凝蛋白缺陷是中國人群VTE常見的遺傳因素，因此，篩查項目應包括抗凝血酶、抗蛋白C、抗蛋白S，因抗凝藥物對抗凝蛋白的影響，建議在停用抗凝藥物后檢測，一般也不能僅憑一次的檢測結果診斷遺傳性抗凝蛋白缺陷。而對于無明顯誘因的VTE還需排除抗凝脂綜合征，須注意的是，狼瘡抗凝物（LA）的檢測應在抗凝治療前或停用口服抗凝藥至少1周后進行，還需要至少一項抗磷脂抗體間隔12周兩次檢測陽性。雖然不推薦撒網(wǎng)式篩查腫瘤，但不明誘因的VTE一定要注意結合病史、體格檢查及輔助檢查排除腫瘤。存在「高風險」遺傳性血栓形成傾向(蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ缺乏，純合型因子Ⅴ Leiden突變和純合型凝血酶原基因突變)患者的VTE復發(fā)風險增加，大多數(shù)臨床醫(yī)生會在對這一患者群體給予無限期抗凝治療。但在抗凝過程中需注意抗凝藥物作用機制和監(jiān)測，比如抗凝血酶III缺乏可能導致肝素抵抗，但是低分子肝素往往有效，必要時還可考慮補充抗凝血酶III。而抗磷脂綜合征除了長期的血栓治療和預防，若患者患者接受充分抗凝卻仍復發(fā)血栓形成或出現(xiàn)災難性抗磷脂綜合征等情況時，除了抗凝治療，還需要考慮加用激素、免疫抑制劑、和/或血漿置換等，建議與風濕免疫科?？漆t(yī)師討論制定個體化治療措施。

經(jīng)驗與體會

該病例涉及肺栓塞的多個特殊情況：血小板減少，HIT，右心血栓，大咯血，復雜肺栓塞的診治需要個體化分析、多科學科參與，其中重癥超聲在危重癥肺栓塞的動態(tài)監(jiān)測與治療療效評估中也發(fā)揮了重要的作用，對于復雜肺栓塞，病理生理改變影響抗凝藥物的選擇，初始治療前對患者更需進行充分的評估，需考慮出血風險對抗凝治療策略帶來的影響，也應了解各種藥物的藥理特性和用藥指征，需每位呼吸與危重癥醫(yī)學科?？漆t(yī)師學習掌握。

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專家介紹

李曉歐

華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，主治醫(yī)師，講師。四川大學華西醫(yī)院呼吸病學博士；美國哈佛大學聯(lián)合培養(yǎng)博士。肺移植與心肺康復亞?？浦饕蓡T，中國康復醫(yī)學會青年委員，四川省康復醫(yī)學會呼吸分會常務委員，四川省康復醫(yī)學會呼吸分會青委學組組長及重癥康復學組副組長，成都康復醫(yī)學會委員，國際EMT緊急醫(yī)學救援隊隊員。至今以第一作者發(fā)表SCI 9篇，教學論文1篇，其中發(fā)表 Critical Care Medicine雜志論著1篇；參編著作2本，編譯著作2本；主持國自然青年項目及四川省衛(wèi)生廳項目3項；參加國家重大項目、國自然重點項目及面上項目5項。

唐永江

華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科副主任醫(yī)師，講師。四川大學華西臨床醫(yī)學院本科畢業(yè)，香港中文大學博士，美國康奈爾大學訪問學者。中華醫(yī)學會呼吸病學專委會呼吸危重癥學組秘書，四川省醫(yī)學會呼吸病學專委會介入學組委員兼秘書。留院至今，先后擔任住院醫(yī)師、住院總醫(yī)師及主治醫(yī)師。發(fā)表SCI數(shù)篇，主持國家自然科學基金及省衛(wèi)計委基金各一項。主要從事肺血管疾?。ㄑ苎祝?、危重呼吸病學介入方向、以及肺部免疫失衡的臨床及科研工作。

余荷

四川大學華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，副主任醫(yī)師。從事呼吸危重癥亞專業(yè)。中華醫(yī)學會呼吸病學分會呼吸危重癥學組委員，四川省國際醫(yī)學交流促進會呼吸與危重癥醫(yī)學專業(yè)委員會常務委員，四川省老年醫(yī)學會重癥專委會第二屆常務委員，四川省醫(yī)學會重癥醫(yī)學專業(yè)委員會青年委員，四川省醫(yī)師協(xié)會第三屆重癥醫(yī)學醫(yī)師分會委員，四川省國際醫(yī)學交流促進會重癥醫(yī)學專業(yè)委員會青年委員。發(fā)表核心期刊論文及SCI論文共近20篇，參編書籍3部。作為研究者參與多項臨床及GCP研究，作為負責人承擔四川省科技廳項目兩項，作為分中心負責人承擔國家重點研發(fā)項目子課題研究一項。

本文完

采寫編輯：冬雪凝；排版：Jerry