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來源：奇點糕 2021-10-31 17:16 免疫檢查點抑制劑（ICB）是腫瘤治療的重大突破，抗體藥物通過阻斷PD-1、PD-L1及CTLA-4等免疫檢查點蛋白，激活患者自身免疫系統(tǒng)，起到抗腫瘤作用，但并非所有患者均能從中獲益。目前仍缺乏療效相關的生物標志物指導臨床應用。近日，《科學轉化醫(yī)學》雜志上刊登了美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）Margaret K. Callahan團隊的研究成果。他們  免疫檢查點抑制劑（ICB）是腫瘤治療的重大突破，抗體藥物通過阻斷PD-1、PD-L1及CTLA-4等免疫檢查點蛋白，激活患者自身免疫系統(tǒng)，起到抗腫瘤作用，但并非所有患者均能從中獲益。目前仍缺乏療效相關的生物標志物指導臨床應用。 近日，《科學轉化醫(yī)學》雜志上刊登了美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）Margaret K. Callahan團隊的研究成果。 他們對黑色素瘤患者外周血細胞進行分析，發(fā)現(xiàn)外周血CD8+T細胞表面LAG-3高表達的患者，對免疫治療反應較差。 因此，研究人員認為外周血中LAG-3蛋白可能是預測ICB療效的重要生物標志物。 依據(jù)腫瘤分子特征對患者進行篩選、指導用藥的方法，已經(jīng)在分子靶向治療中獲得成功，然而，當治療“靶點”為免疫系統(tǒng)時，篩選患者變得十分困難。 部分研究顯示腫瘤內(nèi)PD-L1表達量、腫瘤突變負荷（TMB）與ICB療效相關，然而這些結論僅適用于部分瘤種，且由于需要檢測腫瘤標本，PD-L1和TMB的臨床應用也受限制。 如能從血液中找到預測ICB療效的生物標志物，對臨床決策將大有裨益。 為了找到預測免疫治療效果的血液生物標志物，Callahan團隊計劃先對188位黑色素瘤患者的外周血樣本進行回顧性多參數(shù)分析；篩選出可能的生物標志物后，再以尿路上皮癌（UC）患者（94名）作為驗證組，驗證這一生物標志物的有效性。 總的來看，被納入本研究的188名患者均接受了不同類型的ICB治療，其中76例（40%）接受了抗PD-1單抗治療，13例（7%）接受抗CTLA-4單抗治療，99例（53%）則接受了抗PD-1及抗CTLA-4單抗聯(lián)合治療。他們的中位隨訪時間為4.3年。 Callahan團隊首先對2011-2017年在MSKCC參與臨床試驗的136例患者外周血標本，進行多參數(shù)流式細胞學分析。 他們發(fā)現(xiàn)，如果以OS為終點，在既往研究得出的影響腫瘤預后的78個流式細胞學參數(shù)[5]的基礎上，可以將患者的外周血分為三個“免疫類型”，這三種免疫類型主要的區(qū)別之一是LAG-3+CD8+含量不同（圖2A）。 第一種為LAG+型，特點為LAG-3蛋白高表達于多種T細胞表面，尤其是CD8+T細胞。該類型占17%（23/136），其CD8+T細胞還具有ki67-的特點。 第二種為LAG-型，特點為LAG-3+T細胞缺乏，且T細胞表面也少見其它標志性蛋白。該類型約占65.4%（89/136）。 第三種因T細胞表面不僅高表達LAG-3，且同時高表達Ki67及TIM-3，細胞增生活躍，故命名為“PRO”型，取proliferative（增生）之意。 不過，上面的分類是在78個參數(shù)的基礎上做出的，能不能更簡便地對樣本進行分類呢？科學家采用多分類邏輯回歸，找出了四個關鍵分子：LAG-3，Ki67，Tim-3，ICOS，定了三種免疫類型相對應的4種分子標志物組合模型，不同免疫類型中表達此4種分子的CD8+T細胞含量不同，差別見圖2B，可見LAG-3+CD8+T細胞在3組中差別最大。 隨后，Callahan團隊又把后來納入的52例患者的外周血進行了免疫分型。至此，188例患者中，16.5%為LAG+型，68.1%為LAG-型，剩余15.4%為PRO型。 那么免疫類型與預后有什么關系呢？ 將上述免疫類型結合療效（CR或PR）、PFS或OS分析，Callahan團隊發(fā)現(xiàn)，LAG-組黑色素瘤患者預后最好，中位OS可達75.8個月，而LAG+組僅為22.2個月（HR=1.99），PRO組為68.1個月（HR=1.38）。LAG+組和LAG-組患者OS有顯著差異（p=0.008）。此外，LAG+組ORR為39%，而LAG-組和PRO組分別為53%和52%，不過在統(tǒng)計學上無顯著差異（p=0.352）。 這種差別有沒有可能是患者使用不同的ICB造成的呢？ Callahan團隊又根據(jù)ICB類型對患者進行分層分析，結果顯示，采用抗PD-1單抗治療的患者中，LAG-組中位OS為75.8月，LAG+組為12.3個月（HR=2.8），PRO組為20.9個月（HR=1.6）（圖2D）。ORR方面，LAG-組患者為49%，LAG+組為20%，PRO組為38%，三組之間差別無統(tǒng)計學意義。 而對于接受伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療的患者，免疫類型和OS之間未見到明顯關聯(lián)，然而，該組患者中位隨訪時間僅有1.76年（PD-1單抗治療組為5.57年），因而結論仍待商榷。僅接受伊匹木單抗的患者的數(shù)量過少（13例），不足以進行分析。 可見，雖然目前數(shù)據(jù)有限（僅PD-1單抗治療組隨訪時間足夠分析），提示即使采用同一ICB治療，LAG-型患者預后也優(yōu)于LAG+型。LAG+免疫類型對預后的影響不僅獨立于ICB類型，也不受其他因素影響。 Callahan團隊對患者的一般情況、腫瘤類型、組織學、肝轉移情況、ICB治療情況以及乳酸脫氫酶（LDH）進行分析，結果表明在以上因素中，僅LDH與免疫類型有關。進一步多因素分析顯示，調整LDH、肝轉移、腫瘤分期后，LAG+免疫分型仍具有顯著意義（p=0.03），是影響預后的獨立危險因素，而PRO則無明顯統(tǒng)計學意義（圖2F）。 那么免疫類型在其它腫瘤治療中對預后是否有類似的意義呢？ Callahan團隊利用UC患者作為驗證組，對納入研究的94例接受ICB治療的UC患者的血樣進行分析，根據(jù)前述4個分子進行免疫分型（圖3A），其中9.6%（9/94）為LAG+型，74.5%(70/94)為LAG-型，16%（15/94）為PRO型。 將這些患者的免疫分型與療效（PR或CR）、PFS或OS相關聯(lián)之后，在UC患者中出現(xiàn)了與黑色素瘤患者中相似的結果，即LAG-型預后最好。而ORR方面三者無明顯統(tǒng)計學差異。(生物谷Bioon.com） 
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來自： 子孫滿堂康復師 > 《藥學科 醫(yī)藥研究》
