2021年10月22日，由中華醫(yī)學(xué)會北京分會、北京協(xié)和醫(yī)院主辦，北京協(xié)和醫(yī)院、中華醫(yī)學(xué)會北京分會繼續(xù)教育部、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會出生缺陷預(yù)防專業(yè)委員會承辦的“1921～2021百年協(xié)和”暨“第五屆中國母胎醫(yī)學(xué)大會”在北京科技會堂正式開幕。會議聚焦母胎醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，國內(nèi)外母胎醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家通過學(xué)術(shù)報告、主旨演講、專題討論等形式進(jìn)行了深入的討論與交流。

母胎醫(yī)學(xué)的發(fā)展在維護孕產(chǎn)婦安全、保障健康新生兒出生、促進(jìn)婦幼健康以及全生命周期健康中發(fā)揮著重要的作用。出生缺陷防治是母胎醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容，也是本次會議重點討論的主題之一。10月22日上午，云南省第一人民醫(yī)院朱寶生教授在會中分享了“出生缺陷三級防控策略及技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展”，婦產(chǎn)科在線對該報告進(jìn)行了整理，并于會后采訪到華大基因CEO趙立見先生，以期通過兩位專家在臨床實踐與技術(shù)供給兩個層面的經(jīng)驗，分析出生缺陷防控的關(guān)鍵問題與基因檢測技術(shù)為之帶來的改變。

出生缺陷防治，需要關(guān)注三個發(fā)力點

我國是一個出生缺陷“大國”，每年新發(fā)的出生缺陷病例高達(dá)90萬。染色體病、遺傳代謝病、地中海貧血、耳聾等常見的出生缺陷疾病嚴(yán)重影響出生人口質(zhì)量。在5歲以下兒童死亡原因中，出生缺陷占1/5以上的比例，防控形勢嚴(yán)峻。

朱寶生教授會中進(jìn)行專題報告

朱寶生教授強調(diào)，出生缺陷防治需要著力于孕前、產(chǎn)前和新生兒期三個階段，通過實施孕前優(yōu)生健康檢查、產(chǎn)前篩查和新生兒疾病篩查等三級預(yù)防策略，減少出生缺陷和先天性殘疾的發(fā)生。

隨著“三胎政策”的放開，高齡孕產(chǎn)婦的比例日益增長，加大了出生缺陷防控的難度。盡管防控形勢嚴(yán)峻，基因檢測技術(shù)的應(yīng)用卻為臨床增添了力量。

華大基因CEO趙立見先生在接受婦產(chǎn)科在線采訪時表示，華大基因一直致力于將基因組學(xué)技術(shù)應(yīng)用到出生缺陷的三級防控體系中。企業(yè)能夠提供的基因檢測技術(shù)服務(wù)涵蓋了從孕前、孕期、新生兒期到嬰幼兒期這四個關(guān)鍵時期的出生缺陷防控，使臨床能夠針對“三階段、四時期”進(jìn)行出生缺陷防控的精準(zhǔn)發(fā)力。同時，技術(shù)層面的保障也為新時期母嬰健康管理起到了保駕護航的作用。

攜帶者篩查，助力一級預(yù)防精準(zhǔn)高效

嚴(yán)重遺傳病是普通人難以承受之痛，其不僅使患兒遭受疾病痛苦，也給患兒家庭和社會帶來了巨大的精神和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。在導(dǎo)致出生缺陷的遺傳因素中，單基因遺傳病的比例占22.2%。隱性單基因遺傳病是年輕育齡女性生育的主要風(fēng)險，其防控意義不亞于唐氏綜合征。以重型β地中海貧血為例，按照每年出生1600萬新生兒計算，每年新增重型β地中海貧血約1500例，而1名重型地中海貧血患兒的疾病負(fù)擔(dān)則高達(dá)480萬元。

單基因遺傳病攜帶者篩查是防控單基因遺傳病的關(guān)鍵，基于NGS技術(shù)，攜帶者篩查可以做到使重型地貧“零出生”。朱寶生教授認(rèn)為，達(dá)到“零出生”需要注意臨床應(yīng)用過程中的三個問題：①夫妻一方NGS地貧篩查陰性者無風(fēng)險，血常規(guī)無小細(xì)胞低色素時更保險；②發(fā)現(xiàn)一方是攜帶者時，需要做配偶的NGS地貧篩查和血常規(guī)；③夫婦雙方均有同型珠蛋白的基因突變，才需要做胎兒的地貧產(chǎn)前基因診斷。

劉俊濤教授&趙立見先生主持專題報告

國際上認(rèn)可的、包括共識中提到攜帶者篩查，更多的是一種擴展性攜帶者篩查 (ECS) 的概念。ECS是指不針對特定人群和地域，一次檢測可以同時篩查多種單基因遺傳病的篩查技術(shù)。作為攜帶者篩查，ECS比單病種篩查更有必要性，臨床應(yīng)用價值也更為廣泛。

雖然ECS可同時篩查多種疾病，但篩查的疾病并非越多越好，發(fā)揮技術(shù)優(yōu)勢的前提必然是規(guī)范化的應(yīng)用。朱寶生教授表示，根據(jù)2013ACMG和2015ACOG指南推薦，建議ECS用于篩查相對常見、致死和嚴(yán)重致殘以及治療花費巨大的遺傳病，如苯丙酮尿癥、甲型血友病、脊肌萎縮癥等。2021年ACMG在孕前和孕期攜帶者篩查實施意見中也建議，篩查攜帶率≥1%的疾病和1/200的疾病。

孕前是ECS篩查的最佳時機，若篩查過不是攜帶者，再次生育時則不必重復(fù)篩查。但需要注意的是，應(yīng)告知夫婦充分理解并重視剩余風(fēng)險。

NIPT和CNV-Seq，打造二級預(yù)防“篩診”閉環(huán)

無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測 (NIPT) 是出生缺陷二級預(yù)防中的關(guān)鍵一步，其篩查的目標(biāo)疾病主要是T21、T18、T13。

“三胎政策”實施后，未來一段時間內(nèi)出生率可能會逐步提升，而出生率的提升對于出生缺陷三級預(yù)防中的防控技術(shù)將提出更高的要求。以NIPT為例，其價格問題曾是影響其臨床應(yīng)用的一個桎梏。趙立見先生介紹說，隨著華大與國內(nèi)多個省市地區(qū)政府合作的民生基因檢測項目的開展，當(dāng)?shù)卦挟a(chǎn)婦幾乎可以免費使用到這項檢測技術(shù)。費用的問題解決后，技術(shù)的整體覆蓋率得到大幅提升，這就進(jìn)一步加強了出生缺陷二級預(yù)防中產(chǎn)前篩查的防控力度。

NIPT在臨床應(yīng)用的過程中除了對目標(biāo)疾病的篩查，還有更多的應(yīng)用場景和意義。例如，對技術(shù)進(jìn)行升級后，NIPT能夠檢測出一些經(jīng)產(chǎn)前診斷確認(rèn)的性染色體數(shù)目異常和其他染色體數(shù)目異常，對某些致病性拷貝數(shù)變異 (染色體微缺失/微重復(fù)) 也具有一定的識別率。

“量變”勢必推動“質(zhì)變”。趙立見先生直言，“三胎政策”與“民生項目”帶來的量變的同時也使技術(shù)供給側(cè)加速了對技術(shù)的升級。大量育齡或高齡孕產(chǎn)婦發(fā)生出生缺陷的致病原因相對復(fù)雜，僅僅依靠NIPT技術(shù)可能無法做到復(fù)雜病因的早期發(fā)現(xiàn)。為了更好的解決臨床需求，華大將NIPT技術(shù)升級后其對胎兒染色體異常和染色體缺失/重復(fù)綜合征已能夠?qū)崿F(xiàn)全面、精準(zhǔn)的篩查。此外，在加深測序深度，加強算法后，還可能偶然發(fā)現(xiàn)顯性遺傳的單基因病。

相關(guān)研究還顯示，NIPT在通過母親外周血分析胎兒的染色體是否正常的同時，還有提示母親孕期腫瘤風(fēng)險的可能。朱寶生教授表示，NIPT+AFP用于篩查孕婦惡性腫瘤可以得到更高的檢出率，這也是NIPT的一個新的發(fā)展趨勢。AFP是孕期預(yù)防出生缺陷的一個必查指標(biāo)，其與NIPT聯(lián)合應(yīng)用的價值無疑是1+1>2，既帶來了額外的“收益”，又不增加費用。

無論NIPT、超聲或是血清學(xué)，產(chǎn)前篩查手段篩查出的具有高風(fēng)險的病例均需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。CNV-Seq是產(chǎn)前診斷中一項重要的診斷技術(shù)，其應(yīng)用大幅提升了產(chǎn)前診斷的成效。

相關(guān)研究顯示，CNV-Seq提升了pCNV和LpCNV的檢出率；其可檢測CMA無法準(zhǔn)確分析的低比例嵌合，針對復(fù)雜和微小拷貝數(shù)變異合并低比例嵌合的情況，可一次做出判斷；同時，CNV-Seq可彌補核型分析分辨率低的缺憾，檢測微小片段的缺失/重復(fù)，檢測精度達(dá)到100kb，檢測分辨率高；并且可以用于輔助提示宮內(nèi)病原感染。

CNV-Seq在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用與NIPT在產(chǎn)前篩查中的應(yīng)用相輔相成，構(gòu)造了出生缺陷二級預(yù)防的“篩診”閉環(huán)。

新生兒疾病篩查，守好三級預(yù)防最后的防線

新生兒疾病篩查是出生缺陷三級預(yù)防中的最后一道防線，其價值在于防患于未然，也對出生缺陷疾病的預(yù)后有著關(guān)鍵的作用。

聽力障礙新生兒是較常見的出生缺陷，新生兒耳聾基因檢測可有效檢出新生兒遲發(fā)性與藥物敏感性聽力障礙的風(fēng)險，從而避免“一針致聾”和聽力損傷下降情況發(fā)生。國內(nèi)天津、河北地區(qū)已開展大規(guī)模的耳聾基因篩查，并得出了當(dāng)?shù)囟@基因缺陷的攜帶情況，為當(dāng)?shù)氐姆烂@、控聾工作提供了有效的指導(dǎo)方案，同時也為其他地區(qū)構(gòu)建聾病防控體系提供了借鑒。

串聯(lián)質(zhì)譜用于新生兒遺傳代謝病的篩查，具有高特異性、高靈敏度、單次實驗?zāi)軌蛲瑫r檢測多種指標(biāo)和多種疾病等優(yōu)勢。但由于技術(shù)的特殊性，其也存在一定的技術(shù)限制，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會建議篩查的35主要種核心疾病中有13種不能用質(zhì)譜篩查。

朱寶生教授指出，對于新生兒疾病的篩查，基因檢測有其獨特的優(yōu)勢，串聯(lián)質(zhì)譜加新生兒基因檢測的聯(lián)合篩查可進(jìn)一步降低新篩的假陰性、假陽性。全球基因組學(xué)與健康聯(lián)盟監(jiān)管與倫理工作組兒科團隊也建議，高通量測序可作為當(dāng)前新生兒疾病一級篩查的有效補充。

基因科技，開啟全生命周期精準(zhǔn)健康管理模式

目前，推進(jìn)全生命周期健康管理已經(jīng)被提升至國家戰(zhàn)略的高度，全生命周期健康管理理念業(yè)已深入人心。

“基因科技造福人類”一直是華大的愿景，基于基因科技領(lǐng)域的研究成果和精準(zhǔn)的檢測技術(shù)，致力于減少出生缺陷、加強腫瘤防控、精準(zhǔn)治愈感染和助力精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則是華大貫穿了全生命周期的，踐行該愿景的切實目標(biāo)。

趙立見先生向婦產(chǎn)科在線介紹，不止出生缺陷防控，實際上，華大已經(jīng)建立了完善的、貫穿全生命周期的基因組學(xué)解決方案。這個方案中包含三部分，生育健康、腫瘤防控和感染防控。

趙立見先生接受婦產(chǎn)科在線采訪

生育健康是圍繞婚前、孕前、孕期、新生兒和兒童開展生命早期和生育健康方面的基礎(chǔ)研究，旨在促進(jìn)科研技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，為出生缺陷防控和保障母嬰健康提供助力。

腫瘤防控是以順應(yīng)積極應(yīng)對人口老齡化的國家戰(zhàn)略進(jìn)行的布局。步入到中老年以后，人們主要會面臨心血管和腫瘤這兩大疾病問題，利用基因技術(shù)，可以在腫瘤防控方面實現(xiàn)“預(yù)防-篩查-診斷-治療-監(jiān)測”的全流程管理，為腫瘤個體化診療和用藥指導(dǎo)以及腫瘤精準(zhǔn)防控提供解決方案。同時，基因檢測在單基因遺傳性心血管疾病的診斷、風(fēng)險評估和用藥指導(dǎo)中也具有重要意義，為預(yù)知遺傳風(fēng)險，降低心血管疾病突發(fā)事件提供了新的方法。

感染防控是利用基因技術(shù)跟蹤和研究感染的傳播方式和流行病學(xué)現(xiàn)狀，對上萬種病原微生物進(jìn)行一次性檢測，并快速獲得感染的原因，為疑難的感染性疾病提供診斷依據(jù)，同時指導(dǎo)抗生素或抗病毒藥物的合理應(yīng)用。在感染防控方面，華大曾參與了包括SARS、埃博拉以及COVID-19在內(nèi)的多起全球性公共衛(wèi)生應(yīng)急事件，以基因科技的力量幫助了全球多個國家和地區(qū)應(yīng)對突發(fā)的疫情。

趙立見先生表示，華大最核心的目的是為了建設(shè)一個以健康理念為核心的基因組學(xué)服務(wù)體系。人類的基因決定了人的生老病死，如果未來人在出生時便有了個人的基因組信息，那么在不同的階段通過對個人基因組進(jìn)行測序，就可以精準(zhǔn)地、全面地了解個體的身體狀況，得出全生命周期的健康數(shù)據(jù)，從而進(jìn)行精準(zhǔn)地健康管理。

《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中提出，要優(yōu)化健康服務(wù)，努力實現(xiàn)從以治病為中心向以健康為中心的轉(zhuǎn)變。在健康中國戰(zhàn)略的指導(dǎo)下，健康管理最終會回歸到預(yù)防為主服務(wù)模式上。以預(yù)防為主也正是華大在大健康領(lǐng)域貫穿全生命周期的基因組學(xué)解決方案中的主導(dǎo)方針。未來，相信華大將在現(xiàn)有成果和布局的基礎(chǔ)上發(fā)掘更多基因科技的潛力，助力健康中國建設(shè)，使基因科技造福人類。