李寧教授：卵巢癌在婦科惡性腫瘤中是三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率在我國(guó)位居宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌之后排位第三。在世界范圍內(nèi)，卵巢癌也是婦科三大惡性腫瘤之一，它的發(fā)病率是 7～8/10 萬(wàn)，這個(gè)發(fā)病率根據(jù)我國(guó)去年的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和全球的相比的話，基本上相當(dāng)?shù)摹Ｂ殉舶┑?strong>死亡率不容樂(lè)觀，其是婦科惡性腫瘤中病死率最高的惡性腫瘤，也就是說(shuō)它對(duì)女性的威脅會(huì)更大。

主要是因?yàn)槁殉舶┖茈y早期發(fā)現(xiàn)，而且一旦復(fù)發(fā)耐藥之后沒(méi)有太好的治療辦法。所以在 PARP 抑制劑出現(xiàn)之前，卵巢癌整體的 5 年生存率在 40～50%，而最常見(jiàn)的占大約 70% 左右的晚期 III-IV 期的卵巢癌的 5 年生存率只有 30～40%。

李寧教授：卵巢癌雖然總體的治療效果不太樂(lè)觀，但是近些年取得了非常多的研究結(jié)果，所以我們的指南也會(huì)根據(jù)這些研究，每年都有很及時(shí)的更新。

今年我們 CSCO 卵巢癌的指南也根據(jù)相應(yīng)的大型研究結(jié)果進(jìn)行了更新，更新的要點(diǎn)主要有以下三個(gè)：

第一個(gè)是對(duì)于初治的晚期卵巢癌，由 BRACA 突變的患者在完成手術(shù)和化療獲得了完全緩解或者是部分緩解之后，維持治療的選擇。之前我們對(duì)于這樣的患者推薦 PARPi 的維持治療為 I 級(jí)推薦。

另外還有一個(gè)選項(xiàng)，如果在化療期間并沒(méi)有增加抗血管的藥物，比如說(shuō)沒(méi)有貝伐單抗同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用，在治療結(jié)束，我們 CT 還有腫瘤標(biāo)志物評(píng)價(jià)都提示腫瘤完全緩解的情況下，也可以考慮定期的觀察而不用維持治療。但是今年 solo-1 研究，長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)告訴我們，即便是這樣，晚期患者經(jīng)過(guò)手術(shù)和化療都能達(dá)到完全緩解，而且又有 BRACA 突變，這樣總體來(lái)講愈后相對(duì)好的這一部分人群，也能夠從 PARPi 的維持治療中明顯的獲益。如果我們能夠用奧拉帕利維持治療的話，它的中位 PFS 能夠達(dá)到 56 個(gè)月。但如果不用 PARPi 維持，只是采用安慰劑定期觀察的話，中位 PFS 只有 13 個(gè)月左右。

所以正是由于這樣的數(shù)據(jù)，同時(shí)，BRCA1/2 突變的患者奧拉帕利一線維持治療納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)適應(yīng)癥，我們建議即便是有突變，化療之后能夠達(dá)到完全緩解的患者，后面也要用 PARPi 維持治療。原來(lái)有的觀察的選項(xiàng)在我們今年的指南中就刪掉了，這是第一個(gè)更新的要點(diǎn)。

第二個(gè)就是對(duì)于復(fù)發(fā)之后的治療選擇。隨著我們國(guó)家自主研發(fā)的 PARPi 做了更多的臨床研究，結(jié)果公布主要是氟唑帕利，他在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效之后作為維持治療的臨床研究也取得了非常好的結(jié)果。

這個(gè)研究結(jié)果在今年年初美國(guó) SGO 的大會(huì)上也被選為 breaking 的發(fā)言，就是因?yàn)榉蚺晾鳛殂K敏感復(fù)發(fā)，卵巢癌患者無(wú)論有無(wú) BRACA 突變，患者能夠從維持治療中都能夠明顯的獲益。

所以今年我們的指南把氟唑帕利也作為這一部分患者維持治療的一個(gè)選項(xiàng)。

既往我們作為復(fù)發(fā)患者維持治療只有奧拉帕利和尼拉帕利，現(xiàn)在我們又多了一個(gè)氟唑帕利，之所以多了一項(xiàng)選擇的話，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)也是一件好事兒，因?yàn)槲覀兣R床上會(huì)看見(jiàn)患者對(duì)某一種 PARPi 不耐受的時(shí)候，對(duì)另外的 PARPi 就耐受性很好，所以患者也多了這種治療效果更好的藥物的選擇，這是第二個(gè)更新要點(diǎn)。

第三個(gè)作為復(fù)發(fā)之后有 BRACA 突變的患者。如果患者不能耐受化療或者是不想化療，他也多了一個(gè)選擇，那就是 PARPi 替代化療的治療選擇。

之前奧拉帕利和尼拉帕利都有研究表明，對(duì)于有 BRCA 突變的至少?gòu)?fù)發(fā)兩次以上的患者作為替代化療的辦法是有效的。那么氟唑帕利也在這樣的人群里做了一個(gè)大型的臨床研究，結(jié)果也提示對(duì)于有 BRACA 突變的患者，用氟唑帕利替代化療客觀緩解率可以達(dá)到 69.9%，中位 PFS 也能達(dá)到 1 年，所以對(duì)于不能耐受化療的有突變的復(fù)發(fā)卵巢癌患者是可以考慮氟唑帕利作為治療的選擇，所以這又是我們今年指南更新的另外一個(gè)要點(diǎn)。

對(duì)于鉑耐藥復(fù)發(fā)的患者，一直是我們卵巢癌治療棘手的一個(gè)問(wèn)題。目前為止，對(duì)于鉑耐藥復(fù)發(fā)的卵巢癌患者治療選擇就是非鉑的單藥，聯(lián)合或者是不聯(lián)合貝伐單抗。今年在 SGO 大會(huì)上，吳令英主任（國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院）也作為總的研究者公布了一項(xiàng)多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比多柔比星脂質(zhì)體單藥的隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果。這個(gè)研究結(jié)果提示在單藥多柔比星的基礎(chǔ)之上，聯(lián)合阿帕替尼會(huì)使鉑耐藥復(fù)發(fā)患者的客觀緩解率明顯的提高，中位的 PFS 也從 3 個(gè)月延長(zhǎng)到 5 個(gè)月以上，接近 6 個(gè)月。

對(duì)于耐藥患者，這個(gè)研究結(jié)果的公布也為患者提供了更多的治療的選擇。以上就是今年 CSCO 卵巢癌指南更新的主要的內(nèi)容。

李寧教授：隨著 PARPi 種類(lèi)增多，且更多研究的結(jié)果公布，PARPi 在卵巢癌中的治療成果也越來(lái)越豐碩，從卵巢癌初治開(kāi)始到鉑敏感復(fù)發(fā)，再到后線的鉑耐藥復(fù)發(fā)，PARPi 都有發(fā)揮作用的時(shí)機(jī)。

比如說(shuō)從一線開(kāi)始，像剛才提到的 CSCO 指南中一線作為維持治療，這是它非常重要的一個(gè)作用。對(duì)于有突變的患者 PFS 能夠明顯的延長(zhǎng)；沒(méi)有突變的患者，包括同源重組修復(fù)功能障礙（HRD）的患者用 PARPi 維持治療也能夠受益很大，但是沒(méi)有 HRD 的患者后續(xù)的輔助治療，單藥的尼拉帕利也能獲益，但是獲益的程度就要減少，這是在一線維持治療的時(shí)候。

到了復(fù)發(fā)患者，PARPi 作為鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療也是很有意義。除此之外它可替代化療，不能耐受化療的患者，有突變的情況下，也可以用 PARPi 作為治療，所以 PARPi 在卵巢癌整個(gè)全線的治療過(guò)程中都會(huì)發(fā)揮很好的作用。

但是對(duì)于一個(gè)卵巢癌患者而言，到底什么時(shí)候用 PARPi 機(jī)會(huì)更好。目前比較一致的觀點(diǎn)就是對(duì)于有 BRACA 突變或者是 HRD 的患者，能夠越早用患者可能從 PARPi 中獲益的程度會(huì)更大。

對(duì)于晚期患者一線化療結(jié)束之后，能夠有機(jī)會(huì)用 PARPi 維持的 BRACA 突變和 HRD 的患者盡量從一線就開(kāi)始用，避免到后線的時(shí)候它的獲益程度可能會(huì)變小。

當(dāng)然今年 ESMO 會(huì)議上會(huì)有一個(gè)非常重要的研究公布，這個(gè)研究如果我們之前用過(guò) PARPi，等到后續(xù)復(fù)發(fā)再用 PARPi，到底會(huì)不會(huì)影響這個(gè)效果，如果這個(gè)研究這個(gè)結(jié)果是沒(méi)有影響的話，我們會(huì)更加推薦患者盡早使用。

剛剛結(jié)束的 ESMO 會(huì)議上報(bào)道了 OReO/ENGOT Ov-38  研究結(jié)果，該研究中對(duì)于既往應(yīng)用過(guò) PARPi 作為維持治療的患者再次復(fù)發(fā)化療后取得了完全緩解或部分緩解后，再次應(yīng)用奧拉帕利與安慰劑作為維持治療進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，奧拉帕利維持治療仍然有更好的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。但我們也必須重視的是，無(wú)論是 BRCA 突變組還是沒(méi)有突變組，PFS 的延長(zhǎng)非常有限，分別為 4.3 vs 2.8 個(gè)月，5.3 vs 2.8 個(gè)月。這也提示我們，對(duì)于既往應(yīng)用過(guò) PARPi 維持治療的患者再次復(fù)發(fā)后有必要探討效果更好的維持治療措施。

李寧教授：免疫治療這些年確實(shí)是非常的火爆，但是在卵巢癌這類(lèi)免疫冷性的腫瘤里來(lái)講，它取得的研究結(jié)果相對(duì)比較有限。一開(kāi)始單藥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑用在復(fù)發(fā)卵巢癌中，總體來(lái)講，它的有效率只有 10% 左右，確實(shí)是一個(gè)不太盡人意的結(jié)果，但是我們也看到雖然收益的患者很少，只有不到 10%，但是患者如果一旦能夠從免疫檢查點(diǎn)中獲益的話，獲益的持續(xù)時(shí)間相對(duì)來(lái)說(shuō)都是比較長(zhǎng)的。

我們比較關(guān)注對(duì)于卵巢癌中能夠從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益的人群，怎樣把這類(lèi)患者挑出來(lái)，也就是說(shuō)利用什么樣的標(biāo)志物，我們能夠挑出來(lái)這種獲益的人群。目前，還是借鑒其他實(shí)體瘤它的這種生物標(biāo)志物，比如說(shuō) TMD（腫瘤突變負(fù)荷），微衛(wèi)星的穩(wěn)定性，PD-L1 的表達(dá)等。當(dāng)然這些在卵巢癌中也可以借鑒并被指南推薦，但是總體來(lái)說(shuō)預(yù)測(cè)療效的效果不如其他實(shí)體瘤那么好，所以將來(lái)我們會(huì)非常期待能夠探索這種和免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)的標(biāo)志物的研究。

除此之外，單藥的免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果不盡人意，所以就出現(xiàn)了很多聯(lián)合治療的研究。比如，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管藥物的聯(lián)合，與 PARPi 的聯(lián)合，甚至是三藥的聯(lián)合。在這之前也有不少聯(lián)合治療的研究，在卵巢癌中進(jìn)行了探索，結(jié)果陰性的結(jié)果居多，能夠 1+1>2 的情況，相對(duì)來(lái)說(shuō)比較少，包括我們非常有名的 JAVELIN Ovarian 100、200 的研究，都是在化療的基礎(chǔ)之上聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，無(wú)論是在一線治療中還是在復(fù)發(fā)的治療中，都沒(méi)有能夠在整體人群中提高客觀緩解率，或者是延長(zhǎng) PFS。當(dāng)然最近還有一些三藥聯(lián)合方案，就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管，再聯(lián)合 PARPi，無(wú)論是聯(lián)合貝伐單抗還是聯(lián)合尼拉帕利、奧拉帕利這些研究都很多。之前在鉑敏感復(fù)發(fā)的 MEDIOLA 研究里面，奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗，再聯(lián)合帕博利珠單抗取得了比較喜人的客觀緩解率。但是研究患者樣本量相對(duì)來(lái)說(shuō)比較少，所以擴(kuò)大樣本量之后的進(jìn)一步的研究，還有對(duì)照研究我們都很期待。

另外就是這三藥聯(lián)合在一線維持治療中，能不能發(fā)揮大于 PARPi 單藥的作用，或者說(shuō)在什么樣的人群中能夠提高維持治療的療效，這些研究也都是我們非常關(guān)注的。

李寧教授：維持治療是我們晚期卵巢癌一個(gè)非常重要的治療模式，在 PARPi 出現(xiàn)之前，維持治療對(duì)于卵巢癌患者就沒(méi)有什么太好的選擇。

但是卵巢癌非常容易復(fù)發(fā)，70% 的患者會(huì)在 2～3 年內(nèi)就出現(xiàn)復(fù)發(fā)，所以我們非常希望能有一種治療方式來(lái)推遲復(fù)發(fā)，這種治療方式就被我們稱(chēng)之為維持治療。之前在維持治療的藥物上面有很多的探索，包括單藥的紫杉醇等這種化療藥物作為維持治療，還有貝伐單抗作為維持治療。但是在臨床應(yīng)用上面都很少，化療藥物主要是因?yàn)樗亩拘员容^大，而且它的效果又不好，所以不支持化療作為維持治療。

貝伐單抗作為一線的維持治療，其實(shí)也有兩個(gè)大的研究， GOG0218 還有 ICON 7 研究都取得了陽(yáng)性的結(jié)果。但是其對(duì) PFS 的延長(zhǎng)只有幾個(gè)月，而且貝伐單抗在當(dāng)時(shí)也是經(jīng)濟(jì)上花費(fèi)比較大，所以在我們國(guó)家真正在臨床上用于一線維持治療的時(shí)候，貝伐單抗是非常少的。

自從 PARPi 出現(xiàn)以后，它不但能夠把 PFS 明顯的延長(zhǎng)，而且現(xiàn)在隨著我們國(guó)家政策的好轉(zhuǎn)，一些 PARPi 陸續(xù)納入醫(yī)保，患者的負(fù)擔(dān)也逐漸減小，而且在總體安全性上可以耐受的情況下，它就成為一種非常有用的維持治療的手段，來(lái)推遲復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的 PFS。在復(fù)發(fā)的情況下，作為維持治療的方式，既有 PARPi，也可以考慮抗血管的藥物，像剛才提到的貝伐單抗，還有阿帕替尼都可以有助于推遲復(fù)發(fā)，這是維持治療目前在卵巢癌中的一個(gè)現(xiàn)狀。