▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯近日，Beam Therapeutics公司宣布，臨床前研究結(jié)果顯示了其胞嘧啶堿基編輯器（CBE）在體外模型中，降低乙肝病毒表面抗原（HBsAg）表達(dá)，防止乙肝病毒水平在抗病毒藥物停用后反彈的潛力。
慢性乙肝病毒（HBV）感染會(huì)提高肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等危及生命的健康問題的風(fēng)險(xiǎn)。慢性乙肝感染的一個(gè)標(biāo)志是在肝細(xì)胞核中持續(xù)存在共價(jià)環(huán)狀DNA（cccDNA）。而且乙肝病毒DNA能夠整合到感染細(xì)胞的基因組中。雖然目前的抗病毒療法能夠控制HBV復(fù)制，但是它們不能清除cccDNA。無法阻止cccDNA引起的HBV水平反彈是治愈乙肝需要解決的關(guān)鍵性挑戰(zhàn)之一。
圖片來源：Beam公司官網(wǎng) 堿基編輯器可以在不引起雙鏈斷裂的情況下，將特定堿基轉(zhuǎn)化為另一個(gè)堿基。在HBV感染的細(xì)胞中，CBE可以在cccDNA的多個(gè)位置精準(zhǔn)引入終止密碼子，從而抑制病毒基因表達(dá)。
▲使用堿基編輯功能性治愈乙肝的策略（圖片來源：Beam Therapeutics公司官網(wǎng)）在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員篩選出靶向HBV基因組的兩種指導(dǎo)RNA（gRNA），用它們介導(dǎo)在HBV基因組的不同位置引入終止密碼子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，使用堿基編輯成功降低HBsAg和HBeAg蛋白表達(dá)，以及HBV的DNA和RNA水平。堿基編輯的效率在30%-60%。
▲堿基編輯成功降低多種HBV病毒指標(biāo)（圖片來源：Beam Therapeutics公司官網(wǎng)）將堿基編輯與標(biāo)準(zhǔn)抗病毒藥物lamivudine聯(lián)用將堿基編輯效率進(jìn)一步提高20%，導(dǎo)致更高的抗病毒效果。而且，在長(zhǎng)期HBV感染的原代肝細(xì)胞培養(yǎng)中，單堿基編輯與lamivudine聯(lián)用，能夠防止lamivudine停藥之后病毒水平的反彈。
▲單堿基編輯防止lamivudine停藥之后病毒水平的反彈（圖片來源：Beam Therapeutics公司官網(wǎng)）基于這一結(jié)果，Beam公司計(jì)劃在體內(nèi)模型中對(duì)堿基編輯治療慢性乙肝進(jìn)行概念驗(yàn)證研究。參考資料： [1] Beam Therapeutics Announces Preclinical Data Highlighting Potential of Base Editors to Target Disease Drivers of Chronic Hepatitis B Infection. Retrieved September 28, 2021, from https://investors./news-releases/news-release-details/beam-therapeutics-announces-preclinical-data-highlighting [2] cccDNA inactivation using cytosine base editors. Retrieved September 28, 2021, from https:///wp-content/uploads/2021/09/cccDNA-inactivation-using-CBE_final.pdf
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