 隨著科技進(jìn)步和醫(yī)學(xué)發(fā)展，許多令古代醫(yī)師束手無策的疾病在當(dāng)下都逐一被緩解，甚至徹底治愈。然而，癌癥——作為“眾病之王”，卻仿佛一道難以攻克的天塹，至今仍未被人類所戰(zhàn)勝。 破解癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制對癌癥的治療是至關(guān)重要的。腫瘤抑制基因的突變被認(rèn)為是導(dǎo)致癌癥的重要原因，長期以來，科學(xué)家們一直認(rèn)為，基因突變促使癌細(xì)胞不受控制地生長。然而，一項(xiàng)最新研究卻表明，實(shí)際情況比這要復(fù)雜得多。 2021年9月16日，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 發(fā)表了題為：The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation 的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)，有超過100個(gè)突變的腫瘤抑制基因并不是直接作用于癌細(xì)胞，促使它們瘋狂生長，而是采用“曲線救國”的方式——阻止免疫系統(tǒng)識別和摧毀腫瘤組織。這才是腫瘤組織不受控增殖的真實(shí)原因。 眾所周知，許多癌細(xì)胞系都具有無限增殖的潛力，這被認(rèn)為是腫瘤抑制基因突變的結(jié)果。但通常情況下，免疫系統(tǒng)會(huì)將癌細(xì)胞視為一種新興的病原體，并試圖將其消滅。因此，癌細(xì)胞僅僅擁有無限增殖的能力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還必須通過基因突變進(jìn)化出逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)控的能力。 打個(gè)比方，這就像著名的科幻電影《黑客帝國》中，主角尼奧（癌細(xì)胞）脫離“矩陣”（人體）的掌控后，就會(huì)被無數(shù)黑衣人（免疫系統(tǒng)）的追捕，尼奧想要獲得自由，就必須徹地?fù)魯』蜃龊脗窝b瞞過黑衣人。而對于癌細(xì)胞來說，后者無疑更容易做到。 在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR技術(shù)構(gòu)建了7500個(gè)腫瘤抑制基因單突變的腫瘤細(xì)胞系，將這些細(xì)胞植入到小鼠體內(nèi)。而這些小鼠也分為兩組，對照組的野生型小鼠的免疫系統(tǒng)完好無損，實(shí)驗(yàn)組則為免疫缺陷小鼠。 基于CRISPR技術(shù)篩選腫瘤生長所需的基因突變 研究人員使用基因分析來確定哪些突變基因在腫瘤形成中起作用。他們發(fā)現(xiàn)，在每一種測試的腫瘤細(xì)胞系中，相對于免疫缺陷小鼠，野生型小鼠身上長出來的腫瘤存在腫瘤抑制基因缺失的顯著富集。其中，三分之一的腫瘤抑制基因是通過免疫逃避作用的。 基于CRISPR的基因篩選來表征腫瘤和免疫系統(tǒng)的相互作用 研究團(tuán)隊(duì)還將研究重點(diǎn)聚焦于一種特殊的基因——GNA13，并以此闡明了這一過程的發(fā)生機(jī)制。通過對該基因的深入研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，該突變?yōu)榘┘?xì)胞做了偽裝，使得免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞無法檢測到它們。 GNA13缺失的抑瘤作用是由于CCL2的表達(dá)和分泌的增加，從而導(dǎo)致腫瘤巨噬細(xì)胞的增加 本研究的通訊作者 Stephen Elledge 博士表示：“令人震驚的是，這些基因突變都在教導(dǎo)癌細(xì)胞如何逃避免疫系統(tǒng)，而不是簡單地說'生長，生長，生長！’” 突變的腫瘤抑制基因及其產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是癌癥藥物開發(fā)中常見的靶點(diǎn)，但有些卻令人沮喪地難以捉摸，比如p53。本月早些時(shí)候，范德堡大學(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，非整倍體的染色體異?，F(xiàn)象在p53突變的細(xì)胞中很常見，他們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)可以為針對這種異常蛋白的藥物開發(fā)提供信息。 此外，今年6月，瑞典卡羅林斯卡學(xué)院的 Galina Selivanova 等人在 Cancer Discovery 上發(fā)表文章顯示，可以通過MDM2抑制劑來重新激活正常的p53。因此，MDM2抑制劑聯(lián)合其他抑制免疫檢查點(diǎn)的藥物，可以更好地抑制癌細(xì)胞生長。 Stephen Elledge 博士認(rèn)為，他們的研究提供了一份腫瘤抑制基因列表，這有助于科學(xué)家們更好地了解癌癥是如何逃避免疫系統(tǒng)的。他說道：“腫瘤可能使用了數(shù)百種途徑實(shí)現(xiàn)免疫逃避，而發(fā)現(xiàn)這些途徑可能會(huì)激發(fā)治療癌癥的新方法。” 論文鏈接： https://www./doi/10.1126/science.abg5784     |
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