DNA雙鏈斷裂被認(rèn)為是一種極具危害的基因損傷形式，但它在一些正常的細胞中能發(fā)揮關(guān)鍵作用。來源：Pixabay

DNA雙鏈斷裂被認(rèn)為是一種極其危險的DNA損傷，通常與癌癥、神經(jīng)退化和衰老有關(guān)。但一些神經(jīng)學(xué)家發(fā)現(xiàn)，大腦神經(jīng)元中的DNA雙鏈能在多處裂開，以幫助逃避危險和快速學(xué)習(xí)。這個“走鋼絲”一樣的過程在人體中可能十分普遍，而人體如何平衡這一過程，以及它帶來的好處和后果正在一一被揭示。

不被接受的DNA雙鏈斷裂？

面對威脅時，大腦必須迅速采取行動，神經(jīng)元之間需要迅速建立新的連接，以區(qū)分出生存與死亡的差異。但是，這個反應(yīng)過程也會增加大腦中的一些風(fēng)險因素：正如一項近期研究發(fā)現(xiàn)，為了更快地學(xué)習(xí)和記憶，大腦中神經(jīng)元會在多個關(guān)鍵的地方撕裂DNA，然后再修復(fù)斷裂的基因組。

這一發(fā)現(xiàn)不僅為我們了解大腦的可塑性提供了一些見解，它還表明，DNA斷裂可能是一個常規(guī)且重要的細胞過程。這一發(fā)現(xiàn)對我們?nèi)绾慰创ダ虾图膊?、如何看待通常被視為由于運氣極差才會出現(xiàn)的基因事件，具有啟示意義。

這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝的原因是，DNA的兩條鏈同時在一個位點斷裂，是一種特別危險的基因損傷，通常只與癌癥、神經(jīng)退化和衰老有關(guān)。與其他類型的DNA損傷相比，DNA雙鏈斷裂更難以修復(fù)，因為沒有一個完整的模板來指導(dǎo)雙鏈的再次連接。（DNA中的一條鏈斷裂后，可以以另一條為模板進行修復(fù)。）

然而，早有研究表明，DNA雙鏈斷裂有時也會發(fā)揮積極的作用。當(dāng)細胞分裂時，雙鏈DNA斷裂使得染色體之間能進行正常的基因重組。在免疫系統(tǒng)的發(fā)育過程中，DNA片段之間能通過重組，產(chǎn)生各種類型的抗體。雙鏈斷裂也和神經(jīng)元發(fā)育有關(guān)，它能幫助表達某些特定的基因。盡管如此，這些功能似乎只被認(rèn)為是細胞中的一些特例，DNA雙鏈斷裂仍是被認(rèn)為是意外，不為科學(xué)界所接受。

學(xué)習(xí)會使DNA裂開？

但是，這個故事在2015年出現(xiàn)了一個轉(zhuǎn)折點。當(dāng)時，麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所的所長、神經(jīng)科學(xué)家Li-Huei Tsai和同事正在跟進之前的研究工作，這些研究顯示阿爾茨海默病與大腦神經(jīng)元中DNA雙鏈斷裂的積累有關(guān)。令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)刺激培養(yǎng)的神經(jīng)元，會促使它們的DNA雙鏈斷裂，而這種斷裂會迅速增加12個和突觸活動相關(guān)的、快反應(yīng)基因的表達，它們均與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。

雙鏈斷裂在調(diào)節(jié)基因表達方面，具有十分重要的作用，而基因的活性對神經(jīng)元的功能至關(guān)重要。Tsai和同事推測，DNA雙鏈斷裂實際上會釋放吸附在扭曲的DNA雙鏈上的酶，使它們能夠快速轉(zhuǎn)錄斷裂處附近的相關(guān)基因。Tsai表示，這個想法“遭到了很多質(zhì)疑。人們很難想象DNA雙鏈斷裂實際上是一個很重要的生理過程。”

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雖然如此，澳大利亞昆士蘭大學(xué)的博士后研究員Paul Marshall和同事還是決定跟進這一研究。2019年，他們發(fā)表了一項研究成果，證實并進一步補充了Tsai團隊的觀測結(jié)果。結(jié)果顯示，DNA雙鏈斷裂會引發(fā)了兩波基因轉(zhuǎn)錄增強，一波是即時的，另一波發(fā)生在斷裂數(shù)小時后。

Marshall和同事提出了一個兩步機理來解釋這一現(xiàn)象：當(dāng)DNA斷裂時，一些酶分子能被釋放出來，用于進行基因轉(zhuǎn)錄（正如Tsai的團隊所認(rèn)為的那樣）。斷裂位點處的DNA會被甲基化，這是一種常見的表觀遺傳標(biāo)記。隨后，當(dāng)受損DNA開始修復(fù)時，這些甲基化標(biāo)記會被移除，在這一過程中，更多的酶會脫離DNA鏈，開始第二輪轉(zhuǎn)錄。

Marshall說：“DNA雙鏈斷裂不僅會觸發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，它還會成為一個標(biāo)記，而這個標(biāo)記本身在調(diào)節(jié)和引導(dǎo)參與修復(fù)的酶到達斷裂位點的過程中，發(fā)揮了重要作用。”從那以后，其他研究也證明了類似情況的存在。去年發(fā)表的一篇論文指出，DNA雙鏈斷裂不僅和恐懼記憶的形成有關(guān)，還與人們對它的回憶有關(guān)。

這個致癌機制很常見？

近期，在一項發(fā)表于PloS ONE的新研究中，Tsai和同事表明，這種違背直覺的基因調(diào)控機制，可能在大腦中普遍存在。這一次，他們沒有研究培養(yǎng)的神經(jīng)元，而是觀察了活體小鼠腦部的神經(jīng)元，這些小鼠正在學(xué)習(xí)將一個環(huán)境與電擊聯(lián)系起來。他們在繪制受到電擊的小鼠的前額皮層和海馬體神經(jīng)元中、雙鏈斷裂附近的基因圖譜時，發(fā)現(xiàn)近數(shù)百個基因附近都發(fā)生了雙鏈斷裂，其中許多基因參與和記憶相關(guān)的突觸過程。

然而，同樣有趣的是，在沒有受到電擊的小鼠的神經(jīng)元中，也會出現(xiàn)了一些DNA雙鏈斷裂的情況。“在大腦中，DNA雙鏈斷裂是一個正常的生物學(xué)過程，”弗吉尼亞理工學(xué)院暨州立大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Timothy Jarome說，他沒有參與這項研究，但進行過相關(guān)研究。“我認(rèn)為這是最令人驚訝的一個發(fā)現(xiàn)，因為這表明這個過程一直都在發(fā)生。”

為了進一步支持這一結(jié)論，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)在大腦的非神經(jīng)元細胞——神經(jīng)膠質(zhì)細胞——中也存在DNA雙鏈斷裂的情況。在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，這一過程能幫助調(diào)節(jié)不同類型的基因的表達。這一發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)膠質(zhì)細胞在記憶的形成和儲存中發(fā)揮了作用，此外還顯示了DNA斷裂可能參與調(diào)控許多其他類型的細胞中的基因表達。Jarome稱：“這一機制的應(yīng)用可能比我們想象的更為廣泛?！?/p>

即使DNA斷裂是一種特別快速的、誘導(dǎo)關(guān)鍵基因表達的方法，但它產(chǎn)生一定的風(fēng)險，使得細胞無法履行記憶鞏固等細胞功能。如果DNA雙鏈斷裂一次又一次發(fā)生在相同的位置并且沒有得到適當(dāng)?shù)男迯?fù)，遺傳信息可能會丟失。除此之外，Tsai說：“這種類型的基因調(diào)控可能使神經(jīng)元的基因組更易遭受損傷，特別是在衰老和神經(jīng)元中毒的情況下?！?/p>

“有趣的是，它在大腦中的出現(xiàn)如此頻繁，”哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家和遺傳學(xué)家Bruce Yankner表示，“但是細胞可以修復(fù)這種損傷，且不會遭受毀滅性損傷?！?/p>

這可能是因為DNA斷裂的修復(fù)過程是十分迅速且有效的。但隨著年齡的增長，這種情況可能會改變。Tsai、Marshall和其他人正在研究它是否可以成為阿爾茨海默病等疾病中一個導(dǎo)致神經(jīng)退化的機制。Yankner表示，它也可能導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤或大腦創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。如果DNA雙鏈斷裂能調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)之外細胞的基因表達，這種機制的崩潰還有可能導(dǎo)致肌肉萎縮或心臟病等疾病。

隨著科學(xué)家更好地理解人體內(nèi)這一機制的細節(jié)和用途，最終它們或可以促進一種新的醫(yī)學(xué)療法的發(fā)展。Marshall表示，考慮到DNA雙鏈斷裂在基本的記憶過程中的重要性，僅僅試圖防止這一過程可能不是正確的方法。但這項工作還表明，我們需要停止以靜態(tài)的視角來看待基因組，而開始把它想象成一個會動態(tài)變化的事物。Marshall說道：“無論何時你利用、擾亂或改變DNA模板，這可能并不一定是一件壞事。”

他和同事已經(jīng)開始研究一些調(diào)節(jié)異常、有害癥狀或疾?。ㄈ绯霈F(xiàn)癌癥）相關(guān)的、其他類型的DNA變化。他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了DNA變化在其中發(fā)揮的一些關(guān)鍵作用，還能調(diào)節(jié)基本的和記憶相關(guān)的過程。Marshall認(rèn)為，許多研究人員仍難以將DNA雙鏈斷裂視為促進基因轉(zhuǎn)錄的一種基本的調(diào)控機制。他說：“它還沒有獲得廣泛關(guān)注，人們?nèi)匀徽J(rèn)為這只是一種DNA損傷?！钡Ｍ难芯亢蚑sai團隊取得的新成果“將為其他人打開一扇門，促進更深入的研究。”

撰文：Jordana Cepelewicz

翻譯：曾欣欣

編輯：石云雷

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