【原】【醫(yī)伴旅】來自單細(xì)胞生物的抗衰老建議：構(gòu)建更好的蛋白質(zhì)

醫(yī)伴旅 2021-09-16

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撰稿: 醫(yī)伴旅內(nèi)容團(tuán)隊(duì)

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老，一直是人們比較抗拒提及的話題，但是所有生物都會(huì)變老。我們不能阻止變老，那如何延緩衰老呢？或許，從其他生物體中，我們會(huì)找到答案。

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們一直對(duì)生活在溫泉和熱液噴口中的微生物著迷，因?yàn)樗鼈兡軌蛟诔^100°C的溫度下生存?，F(xiàn)在，這些“極端微生物”引起人們興趣的另一個(gè)原因是它們可能為更復(fù)雜的生物（包括人類）提供了長(zhǎng)壽的線索。

研究人員發(fā)現(xiàn)，一種可以防止這些微小生物蛋白質(zhì)制造機(jī)制出錯(cuò)的基因突變可以延長(zhǎng)果蠅、蠕蟲和酵母的壽命，這些基因可以使它們發(fā)生相同的DNA變化。這一發(fā)現(xiàn)表明，蛋白質(zhì)合成中的錯(cuò)誤可能是導(dǎo)致衰老的一個(gè)重要驅(qū)動(dòng)因素。

核糖體是翻譯的關(guān)鍵，這是一種利用DNA指令將氨基酸組裝成蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)制。當(dāng)核糖體出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)，所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)可能會(huì)錯(cuò)誤地折疊，粘附在其他蛋白質(zhì)上，有時(shí)還會(huì)對(duì)細(xì)胞造成損害(錯(cuò)誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)與阿爾茨海默癥、帕金森病和其他疾病有關(guān))。細(xì)胞通常會(huì)發(fā)現(xiàn)并處理有缺陷的蛋白質(zhì)，但這個(gè)維護(hù)過程會(huì)隨著我們年齡的增長(zhǎng)而被打破。

Bjedov及其團(tuán)隊(duì)研究了核糖體中對(duì)準(zhǔn)確翻譯至關(guān)重要的部分:一種名為RPS23的蛋白質(zhì)。在分析整個(gè)生命之樹物種（從奶牛到腸道微生物）的遺傳數(shù)據(jù)時(shí)，研究人員在這種核糖體蛋白質(zhì)的關(guān)鍵位置發(fā)現(xiàn)了相同的氨基酸。但也有一個(gè)例外:某些單細(xì)胞生物（即古生菌)在極度高溫和酸性環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)，它們發(fā)生了突變，用另一種氨基酸取代了這種氨基酸。

出于對(duì)這種突變的好奇，研究人員使用基因編輯器CRISPR將其轉(zhuǎn)換進(jìn)入酵母、果蠅和微小蛔蟲的RPS23基因。與未經(jīng)修飾的對(duì)照組相比，具有該突變的生物體的蛋白質(zhì)合成錯(cuò)誤更少。這三種生物都能在更高的溫度下存活。

最引人注目的是，酵母細(xì)胞、果蠅和蠕蟲的壽命延長(zhǎng)了9%到23%，研究小組在《細(xì)胞代謝》雜志上報(bào)告。隨著年齡的增長(zhǎng)，突變生物看起來更健康：與對(duì)照組相比，具有突變的年老果蠅能更好地攀爬，并且年齡更大的改良蠕蟲能繁衍更多的后代。

醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)倫敦醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的老年研究員、論文的合著者Filipe Cabreiro指出，目前尚不清楚這種突變?nèi)绾翁岣吆颂求w的準(zhǔn)確性。在果蠅和蠕蟲身上，這種基因變化似乎不會(huì)降低蛋白質(zhì)生產(chǎn)的整體速度，而此前的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)生產(chǎn)本身可以延長(zhǎng)某些生物體的壽命。

同樣不清楚的是，如果這種突變是有益的，為什么只有某些古生菌具有這種突變。一種可能是：在不太極端的環(huán)境中，基因改變帶來的代價(jià)可能會(huì)超過其本身的好處。Cabreiro說，高溫環(huán)境使蛋白質(zhì)更容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊，這給生物體制造精確蛋白質(zhì)帶來了額外的壓力。Cabreiro及其同事們發(fā)現(xiàn)，將這種突變體放入酵母、果蠅和蠕蟲中，會(huì)延緩它們的生長(zhǎng)。

更準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)翻譯可以解釋用來延長(zhǎng)動(dòng)物壽命的藥物（已知的）的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，抗生素雷帕霉素(rapamycin)可以減少果蠅細(xì)胞的翻譯錯(cuò)誤。但是，當(dāng)具有RPS23突變的果蠅和酵母被給予雷帕霉素后，同樣也額外延長(zhǎng)來了它們的生命，這表明雷帕霉素可能通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，而不僅僅是提高了翻譯的準(zhǔn)確性。然而，雷帕霉素并沒有額外延長(zhǎng)蠕蟲（具有RPS23突變）的壽命，這表明該藥物的作用因生物體而異。

人們普遍認(rèn)為雷帕霉素并不是一種可行的抗衰老治療藥物，部分原因是由于它的副作用（可能會(huì)產(chǎn)生免疫抑制和感染風(fēng)險(xiǎn)）。但是，科學(xué)家們現(xiàn)在可能更愿意去篩選其他對(duì)翻譯準(zhǔn)確性有影響的化合物。

人的衰老是一個(gè)復(fù)雜的過程，基因?qū)勖挠绊懼档每茖W(xué)家去進(jìn)一步探索，如何才能克服衰老，一直是醫(yī)學(xué)界追求的目標(biāo)。