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臨床上常用的紫杉醇類藥物有:紫杉醇注射液、多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結合型紫杉醇。紫杉類藥物引起相關周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機制目前尚未完全清楚;可能與微管結構紊亂、神經(jīng)元和非神經(jīng)元的線粒體受損有關。 紫杉類藥物引起相關周圍神經(jīng)病變的臨床特點有哪些? 主要表現(xiàn)為感覺、運動和自主神經(jīng)功能缺陷。 其中,感覺癥狀較常見,首先出現(xiàn)在足部和手部,表現(xiàn)為部分感覺異常,如麻木、刺痛、振動覺受損和觸覺改變等。此外,自發(fā)性的燒灼樣、放射性、電擊樣疼痛,以及機械性/熱性痛覺異?;蛲从X過度敏感也經(jīng)常發(fā)生。 運動癥狀包括肢體遠端無力、精細運動受損和行走不穩(wěn)。紫杉類藥物治療導致的無力通常會影響四肢。雖然運動癥狀較感覺癥狀罕見,但運動障礙可發(fā)展為癱瘓并導致顯著的生活能力下降。 自主神經(jīng)癥狀異常的發(fā)生率較低,通常表現(xiàn)為直立性低血壓、便秘、性功能障礙和排尿困難。 紫杉類藥物引起相關周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率是多少? 臨床試驗報道顯示紫杉類藥物說明書獲批劑量相關重度(3級和4級)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為2%~33%。 紫杉類藥物引起相關周圍神經(jīng)病變的緩解時間需要多久? 周圍神經(jīng)病變癥狀的快速改善可使患者更快地恢復化療,因此在選擇治療方案時,外周神經(jīng)病變的恢復時間也應納入考慮范圍。據(jù)報道,白蛋白紫杉醇外周神經(jīng)病變由3級改善至2級的中位時間為20-22 天;多西他賽中位時間為41天 ;紫杉醇注射液中位時間為15~57 天。 紫杉類藥物引起相關周圍神經(jīng)病變的風險因素有哪些? 紫杉類藥物相關周圍神經(jīng)病變的嚴重程度與多種因素有關,包括溶劑、劑量和用法等。 紫杉醇難溶于水,其溶劑為聚氧乙基代蓖麻油。聚氧乙基代蓖麻油在體內(nèi)降解時能釋放組胺,導致嚴重的過敏反應。臨床前研究已證實聚氧乙基代蓖麻油可導致軸突腫脹、變性和脫髓鞘。這種損傷可能與紫杉醇注射液引起的持續(xù)性神經(jīng)病變有關。 紫杉醇脂質(zhì)體不使用聚氧乙基代蓖麻油作為溶劑,可在一定程度上避免部分溶劑所致神經(jīng)病變。多西他賽的溶劑為聚山梨酯80。聚山梨酯80也可導致神經(jīng)元囊泡變性,誘發(fā)神經(jīng)病變。 白蛋白紫杉醇則利用人源白蛋白作為載體,白蛋白濃度與人體濃度相似,增加了紫杉醇的吸收利用度,減少助溶劑引起的毒性,這可能與其降低神經(jīng)毒性不良反應相關。由于去除了容易引起過敏反應和神經(jīng)毒性的有機溶劑,白蛋白紫杉醇的用藥劑量有了較大增加,且給藥時間縮短至30min。研究證實高的劑量水平和更短的輸注時間亦可能增加周圍神經(jīng)病變發(fā)生風險。 年齡、合并癥(如糖尿病、甲狀腺功能亢進等)、肥胖、吸煙史、飲酒史和神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史等均可能與周圍神經(jīng)病變風險增加相關。 基于目前的研究,尚未有公認的分子生物標志物可以預測CIPN的高危人群。 如何診斷和評估紫杉類藥物相關周圍神經(jīng)病變? 紫杉類藥物治療開始前,須記錄患者既往史、合并癥及其治療情況 ;此外,還需進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查,記錄可能存在的任何感覺和運動異常。 紫杉類藥物相關周圍神經(jīng)病變主要臨床特征包括 :①肢體遠端感覺受累為主,符合長度依賴性特點(例如手套和長襪分布);②病變出現(xiàn)與紫杉類藥物使用有時相關系,包括用藥后發(fā)病、停藥減輕、再用加重 ;③紫杉類藥物相關周圍神經(jīng)病變需與多種其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病相鑒別。 紫杉類藥物相關周圍神經(jīng)病變嚴重程度評估包括基于醫(yī)生的評估和基于患者的評估兩方面。 如何預防紫杉類藥物相關周圍神經(jīng)病變? 已有研究證實加壓手套/冰手套可顯著減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生,且患者耐受性良好,可用于紫杉類藥物相關周圍神經(jīng)病變的預防 ;(加壓手套:臨床研究中為兩層比自己的手小一碼的外科手套)。 2018年圣安東尼奧乳腺癌研討會上發(fā)布的納入16家臨床試驗機構的研究摘要亦證實穿戴冰手套/襪子治療患者CIPN發(fā)生率顯著降低。 藥物預防目前尚缺乏大型隨機對照試驗證據(jù)。 如何治療紫杉類藥物相關周圍神經(jīng)病變? 1級或2級周圍神經(jīng)病變一般無需調(diào)整劑量,3級或4級周圍神經(jīng)病變主要管理方法為降低化療藥物劑量和/或延長用藥間隔周期。 對于經(jīng)紫杉醇注射液治療發(fā)生重度周圍神經(jīng)病變的患者,建議所有后續(xù)療程的劑量降低20%。 對于經(jīng)多西他賽治療發(fā)生3/4級周圍神經(jīng)病變的患者,多西他賽的劑量應由100 mg/m2減至75 mg/m2和/或由75 mg/m2減至60 mg/m2。 若患者在60 mg/m2劑量時仍出現(xiàn)重度周圍神經(jīng)病變,則應停止治療。 白蛋白紫杉醇260 mg/m2 3周方案治療乳腺癌的劑量調(diào)整方法為 :初次出現(xiàn)嚴重感覺神經(jīng)病變,后續(xù)療程減量至220 mg/m2 ;再次出現(xiàn)嚴重感覺神經(jīng)病變,后續(xù)療程減量至180 mg/m2。白蛋白紫杉醇100 mg/m2單周方案治療非小細胞肺癌和125 mg/m2單周方案治療胰腺癌時,如患者出現(xiàn)重度周圍神經(jīng)病變,建議所有后續(xù)療程的劑量降低25 mg/m2。 感覺異常周圍神經(jīng)病可使用的藥物包括B族維生素(維生素B1、B6、B12和復合維生素B)、葉酸和煙酰胺。 神經(jīng)病理性疼痛可使用的藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(度洛西汀和文拉法辛)和鈣通道阻滯劑(加巴噴丁和普瑞巴林)。 如何做好紫杉類藥物相關周圍神經(jīng)病變的教育和護理? 通過患者教育以減輕神經(jīng)病變引起的繼發(fā)性損傷。鼓勵患者在接受治療時,有任何手足麻木、刺痛癥狀及時向醫(yī)生報告。周圍神經(jīng)病變會增加患者跌倒風險,應做好防跌倒教育和護理。 |
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