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作者:丹尼爾·海岸,2021 4月30日, “每個(gè) mRNA 先驅(qū)都應(yīng)該評(píng)估他們的大量專利組合,以確定哪些現(xiàn)有專利可以針對(duì)其他市場(chǎng)參與者強(qiáng)制執(zhí)行分析他們現(xiàn)有的專利申請(qǐng),以確定是否可以編寫(xiě)廣泛的權(quán)利要求來(lái)涵蓋當(dāng)前或預(yù)期的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手活動(dòng)?!?br> 在本系列的第一部分,我們總結(jié)了新冠疫情大流行一年以來(lái)的 mRNA IP 和競(jìng)爭(zhēng)格局,我們重點(diǎn)關(guān)注市場(chǎng)參與者 BioNTech、Moderna 和 CureVac;在第二部分中,我們討論了 Translate BIO、Arcturus 和 eTheRNA(以及其他初創(chuàng)公司),并提供了與某些 Arbutus 脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 遞送技術(shù)相關(guān)的活動(dòng)背景。 在這里,我們對(duì)當(dāng)前形勢(shì)進(jìn)行了分析并提供了結(jié)論。 Moderna、BioNTech 和 CureVac——領(lǐng)先的先驅(qū) 目前 mRNA 領(lǐng)域最大和定位最好的三個(gè)參與者是 Moderna、BioNTech 和 CureVac,每個(gè)公司都擁有非常大的專利資產(chǎn)、11 位數(shù)的市值、兩位數(shù)的候選產(chǎn)品、多年的開(kāi)發(fā)工作和積累的專業(yè)知識(shí)在他們的領(lǐng)導(dǎo)下,關(guān)鍵許可和其他戰(zhàn)略聯(lián)盟已經(jīng)到位,用于基于 mRNA 的產(chǎn)品的制造、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。Moderna 和 BioNTech(與輝瑞公司合作)均通過(guò)批準(zhǔn)將其各自的新冠疫苗產(chǎn)品商業(yè)化,分別突破了 mRNA 的某些監(jiān)管障礙,而 CureVac顯然在第三階段臨床試驗(yàn)中推出自己的新冠疫苗疫苗也不甘落后. Moderna 和 BioNTech 似乎都受益于對(duì) UPenn 遺留 mRNA 技術(shù)的非排他性再許可,但這些協(xié)議的核心條款尚未公開(kāi)。雖然至少一項(xiàng) UPenn 專利似乎具有廣泛的權(quán)利要求,但尚不清楚這些權(quán)利要求有多強(qiáng),或者 mRNA 領(lǐng)域的其他專利是否需要 UPenn 的專利才能運(yùn)作。例如,目前尚不清楚 CureVac 是否獲得了 UPenn 的傳統(tǒng) mRNA 技術(shù)的許可,或者需要。CureVac 已經(jīng)在歐洲撤銷(xiāo)了一項(xiàng) UPenn 專利,但沒(méi)有 CureVac 或任何其他方就UPenn 的'036 專利提交多方審查 (IPR) 的記錄。 BioNTech 和 Moderna 在尋求使競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的專利無(wú)效方面都有些積極,BioNTech 對(duì)一項(xiàng) Moderna 專利和五項(xiàng) CureVac 專利提出異議,Moderna 對(duì)四項(xiàng) Arbutus 專利提交了三項(xiàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)和一項(xiàng)異議,對(duì)一項(xiàng) CureVac 專利提出異議。另一方面,CureVac 迄今為止似乎沒(méi)有直接攻擊其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的專利,至少是以眾所周知的方式。隨著商業(yè) mRNA 市場(chǎng)的發(fā)展,預(yù)計(jì)會(huì)看到更多的戰(zhàn)略有效性挑戰(zhàn),特別是因?yàn)橄?nbsp;IPR 這樣的無(wú)效程序的成本相對(duì)較低(例如,估計(jì)數(shù)十萬(wàn)美元,而地區(qū)法院訴訟可能花費(fèi)數(shù)百萬(wàn)美元),雖然在運(yùn)營(yíng)自由方面可能會(huì)產(chǎn)生巨大的好處, 圖 8:截至 2021 年 4 月的 mRNA IP 和競(jìng)爭(zhēng)格局概述。注意,上述概述以及第 I、II 和 III 部分中提供的其他信息處于不斷變化的狀態(tài),并受到持續(xù)的重大變化(例如,市值異議和知識(shí)產(chǎn)權(quán)申請(qǐng)、監(jiān)管候選人、聯(lián)盟等都在不斷變化,并將繼續(xù)持續(xù)變化)。這是截至 2021 年 4 月的一張快照。 LNP 和其他輸送系統(tǒng)對(duì)商業(yè)化至關(guān)重要 LNP 和其他相關(guān) mRNA 遞送技術(shù)是上市商業(yè)化的關(guān)鍵,因?yàn)?nbsp;mRNA 序列必須首先封裝在遞送系統(tǒng)中,以避免被人體免疫系統(tǒng)破壞并有效進(jìn)入人體細(xì)胞。輸送系統(tǒng)的技術(shù)組成和對(duì)身體的影響各不相同,因此每個(gè)輸送系統(tǒng)都將面臨不同的監(jiān)管障礙。例如,LNP 交付系統(tǒng)沒(méi)有長(zhǎng)期的監(jiān)管記錄;第一種基于 LNP 的藥物于2018 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于罕見(jiàn)遺傳病。這種有限的監(jiān)管歷史使此類(lèi)系統(tǒng)的過(guò)程可能更加復(fù)雜。 因此,mRNA 候選批準(zhǔn)的時(shí)機(jī)和成功可能在很大程度上取決于所使用的遞送技術(shù)。如果交付技術(shù)未經(jīng)證實(shí),開(kāi)發(fā)商可能需要重新與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行審查,這可能需要大量時(shí)間。另一方面,相同且先前批準(zhǔn)的遞送系統(tǒng)可用于針對(duì)不同適應(yīng)癥的多個(gè)不同mRNA序列。如果監(jiān)管問(wèn)題集中在新序列和適應(yīng)癥有效性上,而不是已經(jīng)建立的遞送系統(tǒng)的安全性,那么這可能會(huì)加快批準(zhǔn)過(guò)程。 因此,mRNA 市場(chǎng)參與者采取各種方法來(lái)確保 LNP 技術(shù)用于他們自己定制的商業(yè)化計(jì)劃也就不足為奇了。例如,該領(lǐng)域的一些公司開(kāi)發(fā)了自己量身定制的 LNP 技術(shù)以適應(yīng)他們的候選人,一些公司獲得了 LNP 技術(shù)的許可,一些公司試圖使競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的 LNP 傳輸系統(tǒng)專利無(wú)效以允許使用自由,還有一些公司采取了許多或以上所有步驟以獲得更多樣化的方法。 mRNA 遞送技術(shù)已經(jīng)在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手中引發(fā)了幾個(gè)專利問(wèn)題。就 Moderna 而言,該公司似乎(至少以前)依賴與某些 Arbutus LNP 輸送系統(tǒng)相關(guān)的技術(shù),但也表示它現(xiàn)在擁有自己的輸送技術(shù),不需要 Arbutus 的許可即可將其產(chǎn)品商業(yè)化(包括其 COVID-19 疫苗)。雖然有報(bào)告表明 Moderna 疫苗的批準(zhǔn)可能至少部分依賴于使用 Arbutus '069 專利權(quán)利要求涵蓋的技術(shù)生成的臨床前數(shù)據(jù),但 Moderna 表示,它使用的 LNP 遞送系統(tǒng)與其商業(yè) mRNA-1273 藥物產(chǎn)品有關(guān)是不同的。
Moderna 能夠基于新的輸送系統(tǒng)快速獲得監(jiān)管批準(zhǔn)這一事實(shí)似乎有些奇怪,因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)無(wú)疑需要大量數(shù)據(jù)來(lái)證明新輸送技術(shù)的臨床使用是合理的。但是 Moderna 的管道是所有市場(chǎng)參與者中最大的,并且 Moderna 大概有機(jī)會(huì)在 COVID-19 爆發(fā)之前很久就與監(jiān)管機(jī)構(gòu)一起審查其新的 LNP 系統(tǒng),可能早在 2016 年,當(dāng)時(shí)該公司知道其許可證Arbutus LNP 技術(shù)可能受到質(zhì)疑。
據(jù)報(bào)道,Moderna 的首席執(zhí)行官斯蒂芬·班塞爾 (Stephane Bancel)表示,該公司在 Arbutus LNP 交付技術(shù)之外進(jìn)行了創(chuàng)新,因?yàn)椤拔覀冎浪皇呛芎谩?,“這很好,”他補(bǔ)充道。該公司的公開(kāi)聲明支持這一主張。在最近提交給美國(guó)證券交易委員會(huì)的文件中,Moderna表示,雖然它“最初使用基于已知脂質(zhì)系統(tǒng)的 LNP 配方”,但它“在遞送科學(xué)方面進(jìn)行了大量投資,并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)了 LNP 技術(shù)以及替代納米顆粒方法”來(lái)開(kāi)發(fā)它自己的“專有”交付系統(tǒng)。至于 Moderna 的確切技術(shù),當(dāng)被問(wèn)及 Moderna 是否會(huì)提供其用于 mRNA-1273(其疫苗產(chǎn)品)的摩爾比時(shí),Moderna 代表說(shuō), “不,我們目前不會(huì)披露我們的專有比率?!?nbsp;也許這些摩爾比和其他與 Moderna 交付技術(shù)相關(guān)的細(xì)節(jié)會(huì)在兩家公司之間的專利侵權(quán)訴訟中被發(fā)現(xiàn)。
另一方面,BioNTech 似乎正在許可某些 Arbutus LNP 交付技術(shù)。它是否擁有自己的突出的本土交付平臺(tái),目前依賴于其藥物尚不清楚。因此,如果 BioNTech 嚴(yán)重依賴 '069 專利涵蓋的 Arbutus LNP 遞送技術(shù)可能在上訴時(shí)被確認(rèn)無(wú)效,Moderna 就其知識(shí)產(chǎn)權(quán)對(duì) '069 Arbutus 專利提出上訴的結(jié)果可能會(huì)對(duì) BioNTech 產(chǎn)生重大影響。
至于 CureVac,其團(tuán)隊(duì)目前并未因其交付技術(shù)而卷入此類(lèi)爭(zhēng)議,而是似乎對(duì)其交付系統(tǒng)采取了多元化的方法。這家德國(guó)公司從 Arcturus 和 Acuitas 獲得了 LNP 輸送技術(shù)的許可,還開(kāi)發(fā)了自己的輸送技術(shù),稱為 CVCM(CureVac 載體分子)。CureVac 已經(jīng)表明“LNP 和 CVCM 遞送技術(shù)在它們的適用性方面相輔相成,使我們能夠在 mRNA 空間內(nèi)覆蓋更多的模式。” 這種多樣化的方法可能被證明是明智的,特別是如果各種藥物產(chǎn)品需要不同的遞送技術(shù),并且每種技術(shù)都由監(jiān)管機(jī)構(gòu)分別審查,從而為更廣泛的候選藥物的商業(yè)化提供靈活性。
Translate BIO、Arcturus 和 eTheRNA 以及其他初創(chuàng)公司
Translate BIO 和 Arcturus 在商業(yè) mRNA 市場(chǎng)的曙光中也處于有利地位,雖然這些參與者的資本不如 Moderna、BioNTech 和 CureVac,但各自的市值都超過(guò) 10 億美元,使他們自己成為非常重要的參與者。盡管重要的是要認(rèn)識(shí)到,對(duì)于所有這些參與者來(lái)說(shuō),市值不一定是市場(chǎng)實(shí)力的指標(biāo),而且在短時(shí)間內(nèi)可能會(huì)發(fā)生很大變化。正如著名經(jīng)濟(jì)學(xué)家本杰明格雷厄姆所說(shuō);“從短期來(lái)看,股市是一臺(tái)投票機(jī),但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,它是一臺(tái)稱重機(jī)。” 每家公司都會(huì)根據(jù)自己的基本面上升或下降。
Translate BIO 是 mRNA 領(lǐng)域的另一位先驅(qū),擁有自己的大量專利組合和近十種產(chǎn)品,其中兩種在臨床中,包括 COVID-19疫苗和囊性纖維化候選藥物,同時(shí)與賽諾菲進(jìn)行戰(zhàn)略合作傳染病。這家總部位于馬薩諸塞州列克星敦的公司已經(jīng)獨(dú)立開(kāi)發(fā)了自己的 LNP 技術(shù)和從麻省理工學(xué)院獲得許可的 LNP 技術(shù),并且顯然沒(méi)有試圖挑戰(zhàn)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利或迄今為止的異議,至少是公開(kāi)的。與 CureVac 一樣,沒(méi)有公開(kāi)跡象表明 Translate BIO 許可或需要 UPenn 的任何遺留 LNP 專利。
圣地亞哥的 Arcturus 有四種候選藥物,其中兩種在臨床中(一種 COVID-19疫苗和一種鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥的候選藥物),并且還擁有大量專利組合,其中包括 LNP 技術(shù),它(至少部分)許可給 CureVac。與 Translate BIO 一樣,Arcturus 迄今為止似乎沒(méi)有對(duì)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的專利提出任何知識(shí)產(chǎn)權(quán)或異議(至少?zèng)]有公開(kāi)跡象),并且不清楚 Arcturus 是否從 UPenn 獲得了 mRNA 技術(shù)的許可。
最后,新興的比利時(shí)生物技術(shù)公司 eTheRNA 擁有不斷增長(zhǎng)的臨床前產(chǎn)品管道和專利組合,并且顯然已經(jīng)開(kāi)發(fā)了自己的 LNP 技術(shù),同時(shí)有趣的是,它是迄今為止針對(duì) CureVac 專利的最小但顯然最具侵略性的市場(chǎng)參與者,提出了八項(xiàng)反對(duì)CureVac 在歐洲獲得專利。與其他幾家市場(chǎng)參與者一樣,目前尚不清楚 eTheRNA 是否擁有 UPenn 的 mRNA 技術(shù)許可。
除了 eTheRNA,該領(lǐng)域還存在許多其他新興公司,包括 Sangamo Therapeutics、c?IMMUNE、Stemirna Therapeutics、Genevent Sciences、In-Cell-Art、Ethris、Tiba Biotechnology、ReCode Therapeutics、Strand Therapeutics、GreenLight Biosciences、Kernal Biologics, Inc ., 和其他人——毫無(wú)疑問(wèn)還有更多。
此類(lèi)初創(chuàng)公司可能會(huì)通過(guò)尋找新的利基治療領(lǐng)域來(lái)推動(dòng) mRNA 科學(xué)和該科學(xué)的轉(zhuǎn)化,從而推動(dòng) mRNA 技術(shù)市場(chǎng)的增長(zhǎng),并利用新療法以及用于此類(lèi)新療法的新 mRNA 遞送技術(shù)。因此,初創(chuàng)公司和現(xiàn)有市場(chǎng)參與者的創(chuàng)新和增長(zhǎng)機(jī)會(huì)可能會(huì)因進(jìn)一步的監(jiān)管批準(zhǔn)而加速,推動(dòng)新的 mRNA 療法治療和預(yù)防疾病。
專利訴訟——尚無(wú)重大報(bào)告
雖然這些競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手正在進(jìn)行無(wú)效訴訟,但迄今為止還沒(méi)有任何重大的聯(lián)邦地區(qū)法院專利侵權(quán)訴訟(除了第一部分討論的針對(duì) BioNTech 和輝瑞的 Allele 案)。這一事實(shí)并不令人意外,因?yàn)槌?nbsp;COVID 疫苗外,市場(chǎng)上沒(méi)有其他獲批的商業(yè) mRNA 產(chǎn)品,據(jù)推測(cè),公司不希望通過(guò)提起專利侵權(quán)訴訟而被視為阻礙大流行疫苗接種工作。出于與我們之前討論的類(lèi)似的經(jīng)濟(jì)原因,主要參與者可能會(huì)效仿 Moderna 及其專利承諾。
此外,由于市場(chǎng)上缺乏其他基于 mRNA 的產(chǎn)品,競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手之間的大部分 mRNA 開(kāi)發(fā)活動(dòng)仍然是秘密的,并且也可能受到 35 USC §271(e)(1) 安全港條款的保護(hù),該條款免于侵權(quán)將第三方專利僅用于與開(kāi)發(fā)和提交信息以供監(jiān)管批準(zhǔn)合理相關(guān)的用途。見(jiàn),例如, 默克公司訴Integra生命科學(xué)我公司。, 545 US 193, 202 (2005)。因此,專利訴訟可能缺乏支持侵權(quán)索賠的適當(dāng)依據(jù),再加上缺乏商業(yè)銷(xiāo)售,可能為時(shí)過(guò)早。
盡管如此,由于潛在的新 mRNA 市場(chǎng)有數(shù)十億美元(甚至可能更多)的風(fēng)險(xiǎn),盡管 Moderna 于 2020 年 10 月做出了專利承諾,但人們預(yù)計(jì) mRNA 領(lǐng)域不會(huì)長(zhǎng)期免于訴訟。隨著新市場(chǎng)的實(shí)現(xiàn),未來(lái)對(duì)新適應(yīng)癥和新藥市場(chǎng)的監(jiān)管批準(zhǔn)將有助于推動(dòng)專利侵權(quán)訴訟、許可交易和并購(gòu)活動(dòng)的制度和規(guī)模。
密切關(guān)注大型制藥公司
雖然參考的先驅(qū)公司已經(jīng)建立了自己的地位并取得了長(zhǎng)足的發(fā)展,但重要的是要密切關(guān)注大型制藥公司。幾家巨頭已經(jīng)與某些 mRNA 市場(chǎng)參與者就一系列 mRNA 合作(例如 BioNTech 和 Pfizer/Genentech/Sanofi;CureVac 和諾華/葛蘭素史克/拜耳;Moderna 和默克/阿斯利康/Vertex;Translate BIO 和賽諾菲)。
這些合作本身有力地表明了大型制藥公司的興趣和信念,即 mRNA 可能對(duì)其未來(lái)的底線至關(guān)重要。輝瑞的首席執(zhí)行官 Albert Bourla最近更加直接,他說(shuō):“我們喜歡與 BioNTech 合作,但我們不需要與 BioNTech 合作……我們有自己的專業(yè)知識(shí)?!?br> 這是這家制藥巨頭的大膽評(píng)論,應(yīng)該促使所有 mRNA 市場(chǎng)的先驅(qū)者,不僅是 BioNTech,評(píng)估他們對(duì)大型制藥公司和其他尋求通過(guò)自己的 mRNA 技術(shù)獨(dú)立進(jìn)入美國(guó)和其他市場(chǎng)的公司的影響交易已經(jīng)到位。
專利組合可以提供寶貴的影響力,但并非所有專利都是平等的,可執(zhí)行專利權(quán)利要求的范圍需要足夠廣泛以涵蓋競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的活動(dòng)。因此,每個(gè) mRNA 先驅(qū)都應(yīng)評(píng)估其大量專利組合,以確定哪些現(xiàn)有專利在商業(yè)化后可針對(duì)其他市場(chǎng)參與者或潛在市場(chǎng)參與者強(qiáng)制執(zhí)行。
mRNA 先驅(qū)應(yīng)該分析他們現(xiàn)有的專利申請(qǐng),以確定是否可以編寫(xiě)廣泛的權(quán)利要求來(lái)涵蓋當(dāng)前或預(yù)期的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手活動(dòng),并且還應(yīng)該為此生成和提交新的申請(qǐng)和權(quán)利要求。這一過(guò)程將導(dǎo)致每個(gè)專利資產(chǎn)的杠桿作用最大化,這將有助于執(zhí)法活動(dòng)、許可交易以及通過(guò)合并或收購(gòu)?fù)顺龅脑O(shè)置。既然 mRNA 是一個(gè)可行的商業(yè)平臺(tái),先驅(qū)者在與大型制藥公司和其他合作者達(dá)成交易時(shí)擁有更多的影響力,先驅(qū)者應(yīng)該采取這些和其他步驟來(lái)最大化他們的市場(chǎng)和談判地位,以符合他們的總體戰(zhàn)略目標(biāo)。
也許輝瑞針對(duì) BioNTech 的不祥評(píng)論是旨在擴(kuò)大其在疫苗市場(chǎng)的實(shí)力的并購(gòu)活動(dòng)的第一個(gè)序曲?;蛘?a target="_blank" >葛蘭素史克或諾華,各自與 CureVac 存在關(guān)系,同樣可能與 CureVac 合并、收購(gòu)或擴(kuò)大他們與 CureVac 的關(guān)系,以試圖在其他 mRNA 空間中建立主導(dǎo)地位?;蛘哔愔Z菲,已經(jīng)與 BioNTech、Translate BIO 和Moderna達(dá)成交易,通過(guò)此類(lèi)合作伙伴關(guān)系和額外收購(gòu)擴(kuò)大能力,從而在 mRNA 市場(chǎng)開(kāi)拓出自己的地位(賽諾菲以4.7 億美元的價(jià)格收購(gòu)了 mRNA 初創(chuàng)公司Tidal,用于“現(xiàn)成的” ”本月早些時(shí)候針對(duì)癌癥、炎癥性疾病和其他潛在疾病的細(xì)胞療法)。
隨著 mRNA 市場(chǎng)的發(fā)展,只有時(shí)間才能回答這些問(wèn)題。
全球醫(yī)療保健已發(fā)生轉(zhuǎn)變
最后,在我們結(jié)束本系列文章時(shí),我們從有生以來(lái)第一次大流行的背景下從 mRNA 市場(chǎng)動(dòng)態(tài)中退后一步,以了解適用于全球健康的更大圖景。
新冠疫苗的制造、供應(yīng)和分銷(xiāo)可能是迄今為止任何藥物(在任何領(lǐng)域)中最重要的任務(wù)。事實(shí)上,疫苗旨在覆蓋地球上幾乎每個(gè)人,涉及專門(mén)的處理設(shè)備和協(xié)議,并且需要與世界各地的眾多政府、私人、非政府和非營(yíng)利組織進(jìn)行前所未有的協(xié)調(diào)。
這個(gè)過(guò)程現(xiàn)在正在執(zhí)行中,從病毒被識(shí)別和繪制出來(lái)大約一年后就可以看到這種情況發(fā)生,這是非常了不起的。如果 mRNA 技術(shù)被證明如許多人預(yù)期的那樣具有開(kāi)創(chuàng)性,那么鑒于mRNA 療法與傳統(tǒng)疫苗在治療方法和合成速度、開(kāi)發(fā)速度和規(guī)模方面的根本不同,全球?qū)ξ磥?lái)大流行的反應(yīng)率可能會(huì)進(jìn)一步降低. 當(dāng)然,像其他藥物一樣,為患者提供有效的 mRNA 藥物的最大限速器將是監(jiān)管試驗(yàn)和批準(zhǔn)。面對(duì)另一場(chǎng)大流行或其他危險(xiǎn)且廣泛的傳染病,監(jiān)管機(jī)構(gòu)和開(kāi)發(fā)商如何能夠進(jìn)一步加快審批流程,還有待觀察。
無(wú)論如何,從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,新的基礎(chǔ)設(shè)施無(wú)疑將對(duì)全球健康產(chǎn)生積極影響,包括在另一場(chǎng)大流行的情況下,或解決需要廣泛、全球或大區(qū)域分布的其他致命傳染病。新的基礎(chǔ)設(shè)施也將特別適用于 mRNA 藥物,包括針對(duì)患者人群相對(duì)較少的適應(yīng)癥的藥物,例如腫瘤學(xué)、囊性纖維化和其他需要獨(dú)特的 mRNA 和遞送系統(tǒng)存儲(chǔ)和遞送協(xié)議的危險(xiǎn)疾病,并且將受益于已建立的基于 mRNA 生態(tài)系統(tǒng)的關(guān)系。 $舒泰神(SZ300204)$ ???
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