前  言

奈瑟菌屬中僅淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌對(duì)人類致病。腦膜炎奈瑟菌定植于人的鼻咽部、口腔黏膜上，通過(guò)呼吸道分泌物或空氣微滴核而傳播。多見于冬春季節(jié)，感染者多為學(xué)齡兒童、青少年，感染后多數(shù)為隱形感染或表現(xiàn)為上呼吸道癥狀。

少數(shù)可通過(guò)血流播散至全身，可發(fā)展為菌血癥或敗血癥，進(jìn)而累及腦、關(guān)節(jié)、肺部、脊髓膜，形成化膿性腦膜炎(purulentmeningitis,PM)?？沙霈F(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀如發(fā)熱、頭痛、皮下瘀斑、腦膜刺激征陽(yáng)性、甚至休克和DIC等。本文分享一例由腦膜炎奈瑟菌引起的化膿性腦膜炎感染的診療過(guò)程。

案例經(jīng)過(guò)

男患，17歲，急性起病。

既往史：春節(jié)期間有過(guò)“感冒”病史；“乙肝”病史。

現(xiàn)病史：5h前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，持續(xù)性脹痛，陣發(fā)性加重，惡心，嘔吐，發(fā)熱，意識(shí)模糊，煩躁不安，神志改變，無(wú)四肢抽搐，無(wú)氣促,伴有小便失禁。于2021.02.2121:35我院擬“神志改變查因：腦膜炎”收入急診ICU治療。

入院前患者在外院查血常規(guī):WBC 50.9×10^9/L，NEUT 94.8%，PLT 174×10^9/L，PCT 24.74ng/mL，凝血常規(guī)、心肌酶未見明顯異常，隨機(jī)血糖8.55mmol/L。接受私人診所和外院靜滴“克林霉素”、“地塞米松”、“利巴韋林”及“阿米卡星”治療后上述癥狀未見好轉(zhuǎn)。

入院第1天，查頭顱CT示全腦彌漫性腫脹。見圖1。

圖1 頭顱CT

送檢的腦脊液（cerebrospinal,CSF）革蘭染色涂片找細(xì)菌、墨汁染色找新型隱球菌，抗酸染色找抗酸桿菌均未查見細(xì)菌，送檢CSF培養(yǎng)，以及靜脈血（需氧瓶）培養(yǎng)一套。

臨床醫(yī)生根據(jù)頭顱CT結(jié)果結(jié)合血常規(guī)結(jié)果給予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，甘露醇脫水（25g/Q8h）控制顱內(nèi)壓，經(jīng)驗(yàn)性選擇頭孢曲松鈉/他唑巴坦聯(lián)合阿昔洛韋抗感染。

入院第2天，我院血常規(guī)示W(wǎng)BC 39.63x10^9/L，NEUT 93.9%，PLT 54x10^9/L，尿蛋白1+，血CREA 106.35umol/L，CRP 134.17mg/L。CSF生化示ADA 0.8U/L，Cl^- 124mmol/L，GLU3.77mmol/L，總蛋白（微量）M-TP1264.9mg/24H。

CSF常規(guī)示外觀為黃色液體，性狀渾濁，潘氏實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性2+，WBC 1923x10^6/L，未見RBC，NEUT 92.4%，Lvmph 7.6%。乙肝大三陽(yáng)。甲狀腺功能異常。見圖2。

圖1 甲狀腺功能五項(xiàng)

入院第3天，CSF培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)陰性，血培養(yǎng)（需氧瓶）16.3小時(shí)后報(bào)告找到革蘭氏陰性雙球菌，疑似腦膜炎奈瑟菌。見圖3。

圖3 血培養(yǎng)（需氧瓶）陽(yáng)性直接涂片

再次送檢CSF革蘭染色涂片檢查和CSF培養(yǎng)，涂片可見中等量白細(xì)胞，偶見革蘭氏陰性雙球菌。見圖4。CSF培養(yǎng)還是陰性。臨床醫(yī)生停用阿昔洛韋，經(jīng)驗(yàn)性選擇頭孢曲松鈉/他唑巴坦，甘露醇脫水（25g/Q6h），給予地塞米松治療。

圖3 CSF直接涂片

入院第4天，血培養(yǎng)（需氧瓶）鑒定結(jié)果為腦膜炎奈瑟菌。見圖5。藥敏結(jié)果見圖6。PCT結(jié)果為2.16ng/mL,無(wú)發(fā)熱。

圖5 血培養(yǎng)（需氧瓶）腦膜炎奈瑟菌24h菌落

圖6 血培養(yǎng)（需氧瓶）藥敏結(jié)果

入院第5天，考慮到患者經(jīng)濟(jì)情況，醫(yī)生停用頭孢曲松鈉/他唑巴坦，地塞米松，改用青霉素治療，繼續(xù)甘露醇（25g/Q8h）脫水控制顱內(nèi)壓。

入院第7天：轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)治療,給予青霉素抗感染加甘露醇降顱壓治療。復(fù)查頭顱CT未見明顯異常。見圖7。

圖7 頭顱CT

入院第12天，CSF常規(guī)示CSF外觀為無(wú)色，性狀清亮，潘氏實(shí)驗(yàn)陰性，WBC 15×10^6/L，Lvmph 93.3%，NEUT 6.7%，未見RBC。CSF生化正常，總蛋白（微量）M-TP 257.7 mg/24H。血培養(yǎng)（需氧瓶）結(jié)果陰性。

入院第15天，停用青霉素，甘露醇。

入院第17天，患者康復(fù)出院。

 回顧抗感染前后患者感染性指標(biāo)WBC、NEUT%、CRP水平變化。見圖8。另一感染性指標(biāo)PCT從入院第1天的24.74ng/mL降至到入院第5天的2.16ng/mL。

圖8 抗感染前后WBC、NEUT%、CRP的水平變化

臨床案例分析

患者因神志改變查因伴一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如神志模糊，煩躁不安，查體不合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓直徑2.5mm，對(duì)光反射靈敏等體征入院，因其躁動(dòng)腦膜刺激征不能配合檢查?；谏鲜鍪紫瓤紤]顱內(nèi)感染的可能，緊接著結(jié)合血象結(jié)果和各項(xiàng)感染性指標(biāo)以及我院頭顱CT示全腦彌漫性腫脹，因此考慮為PM。

待精神狀態(tài)平穩(wěn)時(shí)行腦脊液及頭顱MRI檢查進(jìn)一步明確。此時(shí)應(yīng)注意與腦出血相鑒別：此病患者可有頭暈、頭痛及惡心、嘔吐及神經(jīng)定位癥狀，頭顱CT檢查一般可發(fā)現(xiàn)腦出血病灶，結(jié)合患者頭顱CT，所以排除此病。

PM不僅起病急且病情嚴(yán)重，若是治療不及時(shí)，則會(huì)危及患者的生命，所以需要給予及時(shí)有效的治療，以降低致死率和致殘率。目前使用抗生素控制感染是臨床常用的治療方案，但僅僅單獨(dú)應(yīng)用頭孢類抗菌藥物治療效果一般。

在本案例患者未明確診斷前，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性選擇頭孢曲松鈉/他唑巴坦聯(lián)合阿昔洛韋抗感染，4天后患者明確診斷為腦膜炎奈瑟菌感染，改用青霉素治療，繼續(xù)甘露醇脫水控制顱內(nèi)壓。繼3天后轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)青霉素抗感染加甘露醇降顱亞治療。

復(fù)查頭顱CT未見明顯異常，外周血象、感染性指標(biāo)和體溫均恢復(fù)正常。整個(gè)診療全程患者外周血象、感染性指標(biāo)和體溫恢復(fù)需要7±1d。這一治療效果與李文靜^[1]等在對(duì)青霉素聯(lián)合頭孢曲松鈉治療化膿性腦膜炎的療效探析基本相符合。

檢驗(yàn)案例分析

腦膜炎奈瑟菌僅存在于人體，可從帶菌者鼻咽部及患者血清、腦脊液、皮膚瘀點(diǎn)中發(fā)現(xiàn)。多數(shù)存在于中性粒細(xì)胞中，裂解時(shí)產(chǎn)生毒力較強(qiáng)的內(nèi)毒素，是致病的重要因素。人類是其唯一的易感宿主，一般情況下，多數(shù)人感染后只表現(xiàn)為帶菌狀態(tài)或隱性感染，細(xì)菌僅在體內(nèi)短暫停留后會(huì)被機(jī)體清除。

該患者為男性，17歲，正常情況下不會(huì)輕易引起感染。但是該患者在入院前有過(guò)感冒病史，尚未恢復(fù)，此時(shí)免疫力低下，有可能細(xì)菌由鼻咽部侵入機(jī)體，依靠菌毛的作用粘附于鼻咽部粘膜上皮細(xì)胞表面。

同時(shí)追溯病史了解到該患者是甲減患者同時(shí)乙肝大三陽(yáng)，（患者2020.2.25～2020.06.13歷次檢查肝功能結(jié)果評(píng)價(jià)。見圖9）,可見該患者身體常年抵抗力低下加上現(xiàn)今感冒病史，所以有可能細(xì)菌通過(guò)鼻腔侵犯入腦通過(guò)血腦屏障進(jìn)入CSF引起化膿性炎癥。此外細(xì)菌從鼻咽部進(jìn)入血循環(huán)，在血液中大量繁殖進(jìn)而發(fā)展形成菌血癥，繼而形成嚴(yán)重的PM。

圖9 患者2020.2.25—2020.06.13歷次檢查肝功能結(jié)果評(píng)價(jià)

CSF葡萄糖水平受血糖的影響，在正常條件下約為血糖值的60.0%～80.0%，血糖水平又受到進(jìn)食和激素水平影響，數(shù)值波動(dòng)較大，單獨(dú)看其水平并無(wú)意義。同時(shí)CSF葡萄糖水平受血腦屏障通透性、CSF中葡萄糖酵解程度以及攜帶運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)功能3項(xiàng)因素的影響，其水平降低一般與腦膜炎發(fā)病相關(guān)，這就可以解釋在本案例中患者早期CSF生化檢查葡萄糖數(shù)值在正常水平。

PM患者CSF葡萄糖水平的降低是細(xì)菌自身代謝的結(jié)果，應(yīng)考慮到在早期的情況下，CSF中帶菌量的問(wèn)題。研究表明，CSF葡萄糖/血糖比值為0.36時(shí)，對(duì)PM診斷預(yù)測(cè)值達(dá)到最大，且不受抗生素使用的影響。

CSF中氯化物水平與血液中氯化物水平正相關(guān)，其水平降低提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)等軀體系統(tǒng)有感染等情況。

知識(shí)拓展

PM是指軟腦膜和蛛網(wǎng)膜的化膿性炎癥?？煞譃榱餍行阅X膜炎（流腦）和敗血癥性腦膜炎。前者是原發(fā)的、常為散發(fā)性及流行性。后者為繼發(fā)于體內(nèi)病灶，兩者病理變化相似。

PM的致病菌類型因年齡不同而異。嬰幼兒多為流感嗜血桿菌引起；青少年以腦膜炎奈瑟菌為主。大多數(shù)人引起局部輕度炎癥，成為健康帶菌者，僅有少數(shù)人由于各種原因，機(jī)體抵抗力下降，細(xì)菌經(jīng)上呼吸道粘膜侵入血流，在血中繁殖，到達(dá)腦脊髓膜引起腦膜炎。

目前，關(guān)于PM診斷的檢驗(yàn)指標(biāo)眾多，但各指標(biāo)在PM診斷上的效能評(píng)估甚少。一項(xiàng)針對(duì)兒科和神經(jīng)科醫(yī)生的調(diào)查顯示，即使在專業(yè)指南的指導(dǎo)下，絕大多數(shù)醫(yī)生仍傾向于經(jīng)驗(yàn)性選擇檢查方法和治療方案，對(duì)各指標(biāo)在PM診斷上的效能仍辨別不清。因此對(duì)診斷PM各指標(biāo)的可靠程度及檢驗(yàn)效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，是正確指導(dǎo)臨床診斷及診療用藥的途徑。

CSF檢查是PM診斷及評(píng)估療效的重要指標(biāo)，尤其是CSF細(xì)胞學(xué)檢查，其準(zhǔn)確性尤為重要。因此，通過(guò)檢測(cè)并分析患者CSF檢查結(jié)果，對(duì)早期預(yù)測(cè)患者病情進(jìn)展有一定的臨床指導(dǎo)意義。

CSF革蘭氏染色可以快速鑒別病原體，CSF離心后取沉渣鏡檢，可以判別革蘭氏陽(yáng)性與陰性菌、球菌與桿菌，具有良好的診斷特異度(接近100.0%)，但其靈敏度波動(dòng)較大(60.0%～90.0%)^[2]其具體原因一方面取決于感染病原體種類和CSF中的細(xì)菌水平，另一方面還受到操作者的技能和經(jīng)驗(yàn)的影響。這就對(duì)應(yīng)了在本案例中CSF涂片檢查結(jié)果可見中等量、大量白細(xì)胞，偶見革蘭陰性雙球菌。

此外細(xì)菌培養(yǎng)也是診斷PM的一項(xiàng)重要指標(biāo)，在本案例中CSF細(xì)菌培養(yǎng)連續(xù)兩次均為陰性，然而患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及CSF常規(guī)檢查均符合化腦的表現(xiàn)，這些可能與未及時(shí)將采集的CSF送至實(shí)驗(yàn)室或過(guò)早給予抗生素干預(yù)有關(guān)。

細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果在PM的診斷中有著至關(guān)重要的意義，但是，由于留取標(biāo)本污染、送標(biāo)本途中耽誤、采樣誤差的可能性及抗生素使用，或一些致病菌株處于生物膜包裹低毒性狀態(tài)，都可導(dǎo)致細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果異常及陽(yáng)性率低，因此，并非所有PM患者的細(xì)菌培養(yǎng)均可找到致病菌。

國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究亦證實(shí)，由于抗生素的不規(guī)范使用，病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性率明顯下降，但不可否認(rèn)，進(jìn)行CSF培養(yǎng)不僅有助于PM的確診，還可進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，指導(dǎo)治療，故即使CSF培養(yǎng)陽(yáng)性率不高，仍是疑似腦膜炎患者必不可少的檢查，還可在使用抗生素前同時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)檢查以提高檢出陽(yáng)性率。這應(yīng)證了本案例中CSF細(xì)菌培養(yǎng)兩次均為陰性，而血培養(yǎng)為陽(yáng)性。

頭孢曲松鈉是一種能夠抵抗多種細(xì)菌感染的抗生素，他唑巴坦鈉是抗菌增效劑，與頭孢曲松鈉合用能夠增強(qiáng)藥效，延長(zhǎng)作用時(shí)間，廣泛用于肺炎、支氣管炎、腦膜炎等疾病。頭孢曲松鈉將細(xì)菌殺死后會(huì)有一些內(nèi)毒素等炎癥因子被釋放出來(lái)，導(dǎo)致腦膜炎病情出現(xiàn)一過(guò)性加重的現(xiàn)象。

青霉素也屬于抗生素的一種，使用較為廣泛，其性質(zhì)為β-內(nèi)酰胺類抗生素藥物，該藥可以透過(guò)血腦屏障，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，從而產(chǎn)生良好的殺菌作用^[3]。

有研究指出。青霉素能夠與轉(zhuǎn)肽酶相結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)破傷風(fēng)桿菌、革蘭陰性菌以及淋球菌等均具有較好的抑菌作用。隨著青霉素臨床應(yīng)用廣泛性的增加，病原菌耐藥性提升，藥物的治療效果也有所減弱。

頭孢曲松鈉屬于第三代頭孢菌素，對(duì)肺炎球菌、腦膜炎球菌和破傷風(fēng)桿菌等抑制作用較好，并且其化學(xué)性和生物性穩(wěn)定，該藥與青霉素聯(lián)合使用，可以有效抵抗病原菌的耐藥作用，藥物相互作用下，可有效殺滅致病菌。

案例總結(jié)

CSF常規(guī)檢查常作為PM診斷的重要參考，CSF細(xì)胞數(shù)明顯升高往往支持PM的診斷。CSF病原學(xué)檢查是診斷PM的可靠標(biāo)準(zhǔn)，但其需要時(shí)間較長(zhǎng)，且陽(yáng)性率低，不利于早期診斷。

外周血CRP、PCT在細(xì)菌感染早期即升高，恢復(fù)期下降，這些試驗(yàn)雖為非特異性檢查，但與血培養(yǎng)相比,簡(jiǎn)便、反應(yīng)快速、定量準(zhǔn)確，與細(xì)菌感染性疾病的病程、療效有關(guān)，有利于細(xì)菌感染的早期診斷、鑒別診斷及預(yù)后估計(jì)，并可指導(dǎo)臨床用藥。當(dāng)CSF外觀改變不典型時(shí)，如外周血炎癥指標(biāo)明顯升高，仍不能排除PM。

綜上所述，PM早期腦脊液改變可以不典型，少數(shù)患者細(xì)胞數(shù)可完全正常，極易誤診、漏診，需結(jié)合CSF生化指標(biāo)、外周血炎癥指標(biāo)做綜合分析，當(dāng)臨床表現(xiàn)支持或者臨床癥狀持續(xù)不緩解時(shí),即使最初的CSF細(xì)胞數(shù)正常，也應(yīng)及時(shí)行第2次腰穿檢查，盡早給予正規(guī)抗生素治療。

青霉素聯(lián)合頭孢曲松鈉用藥具有較好的抑菌作用，可以有效殺滅病原菌，并減輕病原菌耐藥作用，對(duì)于PM的治療效果較好，能夠加快癥狀緩解，減輕病情損傷及患者痛苦。

專家點(diǎn)評(píng)

李傳真 | 海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院頭頸頜面外科

PM是由化膿性細(xì)菌感染導(dǎo)致患者腦脊膜出現(xiàn)炎癥，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的化膿性感染，有較高的發(fā)病率和死亡率，因此需加強(qiáng)對(duì)PM的預(yù)防和治療措施。該病的預(yù)后與是否對(duì)患者的病情進(jìn)展有早期認(rèn)識(shí)并診斷同時(shí)積極給予有效的干預(yù)措施密切相關(guān)。然而，對(duì)于PM的診斷往往會(huì)因臨床癥狀不典型、腰穿查CSF的延誤以及致病菌低檢出率而錯(cuò)過(guò)早期治療，從而影響臨床醫(yī)師對(duì)化腦的診斷及病情的評(píng)估。

參考文獻(xiàn)

[1]李文靜.青霉素聯(lián)合頭孢曲松鈉治療化膿性腦膜炎的療效探析［J］.世界復(fù)合醫(yī)學(xué),2021,7(03):157-159.

[2]MoyesRB,Reynolds J,Breakwell DP.Differential staining of bacteria:gramstain[J].Curr Protoc Microbiol,2009:Appendix 3C.

[3]ChusriSarunyou,Hortiwakul Thanaporn,Sathaporn Natthaka,et al.Diagnosticscoring system for tuberculous meningitis among adult patients withnon-suppurative and non-bacterial meningitis[J].Journal of infectionand chemotherapy:official journal of the Japan Society ofChemotherapy,2018,24(7/8):648-653.

END