|
近年來，CD47單抗已成為最炙手可熱的靶點(diǎn)之一。2020年3月，吉利德科學(xué)斥資49億美元收購專注于CD47抗體研發(fā)的Forty Seven公司，收購金額為Forty Seven公司市值的兩倍；無獨(dú)有偶，天境生物以19.4億美元的高價將公司CD47單抗TJC4 License out艾伯維。MNC的加入徹底點(diǎn)燃了這一領(lǐng)域，信達(dá)生物、宜明昂科、尚健生物等相繼入局。 CD47是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，可與巨噬細(xì)胞表面信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）的N末端結(jié)合，并發(fā)出“別吃我”（Don’t eat me）信號，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。當(dāng)細(xì)胞老化或病變時，細(xì)胞表面的CD47逐漸喪失，衰老或病變的細(xì)胞由此被巨噬細(xì)胞吞噬。但狡猾的腫瘤細(xì)胞也盯上了這一條“保命”通路，通過高表達(dá)CD47，腫瘤細(xì)胞向巨噬細(xì)胞發(fā)出“別吃我”信號，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。由于CD47在許多腫瘤細(xì)胞表面均高表達(dá)，利用單克隆抗體、融合蛋白或雙特異性抗體來阻斷CD47-SIRPα間的信號通路，恢復(fù)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用是腫瘤免疫治療的重要發(fā)展方向之一。 CD47與SIRP-α通路圖示 針對CD47引發(fā)的嚴(yán)重血液毒性問題，相關(guān)企業(yè)開始探索改進(jìn)之路。改進(jìn)方法包括改良給藥方式（低劑量誘導(dǎo)）、降低藥物與紅細(xì)胞的結(jié)合能力、結(jié)合獨(dú)特抗原表位等。 （1）改良給藥方式：Forty Seven公司的Magrolimab是CD47的代表藥物，其規(guī)避血液學(xué)毒性的方法為低劑量誘導(dǎo)。低劑量誘導(dǎo)的核心在于先使用1mg/kg的誘導(dǎo)劑量清除衰老的紅細(xì)胞，并刺激網(wǎng)積紅細(xì)胞成熟分化產(chǎn)生新的紅細(xì)胞，之后再使用30mg/kg的維持劑量時，紅細(xì)胞不再易被殺傷，由此降低血液毒性。此外，Magrolimab的Fc片段采用的是IgG4，代替可引發(fā)強(qiáng)烈ADCC和CDC的IgG1。 Magrolimab單用療效并不樂觀，但聯(lián)用效果卓越。在2020年ASCO會議上，吉利德公布了Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）在急性髓性白血?。ˋML）患者的Ⅰb期臨床試驗數(shù)據(jù)。在34例可評估患者中，ORR達(dá)65%（22/34）,CR達(dá)44%（15/34）,SD達(dá)32%（11/34）。與阿扎胞苷單藥方案相比，聯(lián)用方案的緩解時間更快，且經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測，37%的CR患者M(jìn)RD為陰性。而針對骨髓增生異常綜合征（MDS），Ⅰb期臨床試驗結(jié)果顯示Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）的ORR達(dá)91%，CR達(dá)42%，隨著時間的推移，聯(lián)用組患者反應(yīng)逐步加強(qiáng)，6個月CR提升至56%。 （2）降低藥物與紅細(xì)胞的結(jié)合能力。Trillium Therapeutics是一家專注于腫瘤免疫療法的公司。TTI-621和TTI-622是公司自主研發(fā)的兩款SIRPαFc融合蛋白，可阻斷CD47與SIRPα通路。研究表明，與CD47單抗相比，SIRPαFc對紅細(xì)胞的親和能力較低，這是由于SIRPαFc分子與CD47的結(jié)合受到其在細(xì)胞膜的構(gòu)像影響，而CD47抗體不受CD47在細(xì)胞膜的構(gòu)像影響，因此SIRPαFc不易與紅細(xì)胞的CD47結(jié)合，血液毒性較小。 SIRPα Fc與紅細(xì)胞結(jié)合能力弱 TTI621與TTI-622差異 TJC4作用機(jī)制 TJC4作用機(jī)制
數(shù)據(jù)來源：天境生物 |
|
|
