了解抗菌肽（AMP）的作用機(jī)制對(duì)于在設(shè)計(jì)新的 AMP 療法至關(guān)重要。多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了兩種主要的AMP作用機(jī)制：膜破壞和免疫調(diào)節(jié)。然而，這并不意味著 AMP 不采用其他作用機(jī)制。例如，糖肽萬(wàn)古霉素主要通過(guò)抑制細(xì)胞壁肽聚糖的聚合和交聯(lián)而不是破壞細(xì)菌細(xì)胞膜來(lái)起作用。
膜破壞
其作用機(jī)制涉及膜破壞的 AMP 通常依賴于宿主和病原體膜的不同組成來(lái)賦予選擇性。哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面主要由帶中性電荷的磷脂組成，如鞘脂或磷脂酰膽堿。另一方面，很大一部分細(xì)菌膜由帶負(fù)電荷的磷脂組成，例如磷脂酰絲氨酸 (PS)、磷脂酰甘油 (PG) 和心磷脂。此外，圍繞革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞膜的肽聚糖細(xì)胞壁含有大量帶負(fù)電荷的磷壁酸，而革蘭氏陰性菌外膜的外葉主要由帶負(fù)電荷的脂多糖 (LPS) 組成。在這些情況下，一些 AMP 能夠選擇性地靶向癌細(xì)胞而不是正常哺乳動(dòng)物細(xì)胞，這說(shuō)明了膜成分對(duì) AMP 選擇性的重要性。
膜破壞導(dǎo)致細(xì)胞死亡的方式可能會(huì)有所不同。膜破裂最終會(huì)導(dǎo)致重要化學(xué)梯度的消散，例如質(zhì)子或金屬離子的化學(xué)梯度。由于滲透壓，離子梯度的變化會(huì)導(dǎo)致水流入細(xì)胞，從而導(dǎo)致膨脹并最終破裂。非膜破壞肽通常會(huì)干擾重要的細(xì)胞內(nèi)通路。AMP 還可以通過(guò)降低細(xì)胞進(jìn)入的屏障，從而促進(jìn)抗生素到達(dá)其細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，或通過(guò)作用于其他靶標(biāo)。
AMP 導(dǎo)致膜破裂的趨勢(shì)的一個(gè)吸引人的因素是，它們可能比傳統(tǒng)抗生素更適合殺死不僅代謝活躍的細(xì)菌細(xì)胞，而且還殺死在生物膜結(jié)構(gòu)中大量存在的緩慢生長(zhǎng)和休眠的持久細(xì)胞。
免疫調(diào)節(jié)活性
除了通過(guò)膜破壞或抑制重要的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程直接殺死微生物外，許多 AMP 還能夠與宿主免疫系統(tǒng)相互作用以調(diào)節(jié)其炎癥反應(yīng)。
為了應(yīng)對(duì)感染，身體會(huì)識(shí)別與人體細(xì)胞無(wú)關(guān)的分子。這些分子標(biāo)記被稱為病原體相關(guān)分子模式 (PAMP) 和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式 (DAMP)。第一類包括來(lái)自微生物的分子，第二類與受損或受壓的人體細(xì)胞有關(guān)。PAMP 和 DAMP 通常由來(lái)自先天免疫系統(tǒng)各種細(xì)胞的稱為模式識(shí)別受體 (PRR) 的受體檢測(cè)。當(dāng) PRR 檢測(cè)到 PAMPs/DAMPs 時(shí)，各種信號(hào)通路被激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。在炎癥期間，血管擴(kuò)張和流向感染/損傷部位的血流量增加使吞噬白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）和補(bǔ)體系統(tǒng)的組成部分，以蜂擁該區(qū)域并對(duì)抗入侵的病原體和/或開(kāi)始修復(fù)過(guò)程。反應(yīng)通常是立即的、非特異性的并且受到嚴(yán)格控制。炎癥反應(yīng)期間的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)非常復(fù)雜，涉及多種信號(hào)通路，最終導(dǎo)致適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活。一旦感染得到解決，炎癥就會(huì)減少，循環(huán)白細(xì)胞的數(shù)量會(huì)恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。
開(kāi)發(fā)免疫調(diào)節(jié)肽作為治療劑最具挑戰(zhàn)性的方面之一是破譯肽與免疫系統(tǒng)之間的相互作用。