【原】能解決奧希替尼耐藥？?jī)煽钕乱淮邢蛐滤帊渎额^角！

肺騰助手_ 2021-07-12

展開(kāi)全文

靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物，目前已經(jīng)相繼有三代獲批上市，從第一代可逆性抑制EGFR的吉非替尼、厄洛替尼，到第二代不可逆性抑制EGFR的阿法替尼、達(dá)可替尼，再到既能靶向第一代/第二代藥物耐藥突變EGFR-T790M，又能靶向EGFR原突變的奧希替尼，每一代藥物療效都有所進(jìn)步，而且能解決上一代藥物的“遺留問(wèn)題”。

所以在奧希替尼等第三代藥物之后，下一代EGFR靶向藥（也有第四代靶向藥的說(shuō)法）的目標(biāo)，就是破解第三代藥物的耐藥問(wèn)題，但第三代藥物的耐藥機(jī)制很復(fù)雜，而且靶點(diǎn)非常分散，所以目前正在研發(fā)的新藥往往針對(duì)其中一部分靶點(diǎn)。

圖1 奧希替尼的碎片化耐藥機(jī)制

TQB3804和JBJ-04-125-02，就是兩種有望破解奧希替尼耐藥的在研新藥。首先說(shuō)TQB3804，根據(jù)2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布的資料，它能夠抑制Del19/T790M/C797S，或L858R/T790M/C797S三突變。

這兩種三突變可以分層拆開(kāi)來(lái)看，第一層的Del19和L858R是EGFR突變中最常見(jiàn)的兩大類型，也是過(guò)去EGFR靶向藥治療主要有效的患者，其中Del19型患者的治療效果相對(duì)更好一些，但接受第一代/第二代EGFR-TKI治療后，往往會(huì)因出現(xiàn)T790M突變而耐藥，也就是三突變的第二層。

對(duì)這些患者使用能夠抑制T790M的奧希替尼等第三代藥物，就有望再一次有效抑制EGFR，控制患者的病情，但一部分患者的EGFR基因會(huì)再一次突變，出現(xiàn)C797S這樣的耐藥突變，這種時(shí)候用TQB3804，就能再一次起到治療效果。

根據(jù)現(xiàn)有的臨床前實(shí)驗(yàn)資料，TQB3804能夠在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抑制三突變，從而起到抗腫瘤作用^[1]，目前它已經(jīng)進(jìn)入臨床早期研究階段，但可能由于新冠肺炎疫情的影響，研究進(jìn)度不如預(yù)期，結(jié)果目前尚未公布。

圖2 TQB3804的臨床前研究數(shù)據(jù)

JBJ-04-125-02也是一種能靶向三突變的新型EGFR抑制劑，但它的設(shè)計(jì)和作用跟TQB3804又不一樣，臨床早期研究顯示，JBJ-04-125-02單獨(dú)使用，只能抑制初始突變是L858R，也就是L858R/T790M/C797S三突變的情況。

而JBJ-04-125-02在和奧希替尼聯(lián)合使用時(shí)，能夠同時(shí)結(jié)合到EGFR蛋白上發(fā)揮作用，從而讓抑制EGFR的效果更好、耐藥突變更晚出現(xiàn)，這還是EGFR靶向新藥中獨(dú)一無(wú)二的^[2]。根據(jù)臨床研究的數(shù)據(jù)，奧希替尼治療L858R突變患者的效果相對(duì)有限，所以加上JBJ-04-125-02，就有望取得更好的療效，但目前JBJ-04-125-02的臨床研究還未啟動(dòng)。