2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）于6月4日-6月8日以線上會議的形式召開。本次大會上乳腺癌領域多項重磅研究結果公布，其中針對“起病急、進展快、預后差”的三陰性乳腺癌（TNBC）的研究進展成為關注的焦點。醫(yī)學界腫瘤頻道特別邀請復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院范蕾教授為我們線上直播解讀TNBC以及激素受體陽性（HR ）晚期乳腺癌研究更新要點。

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研究表明，5%-10%的乳腺癌患者具有明確的遺傳基因突變，其中乳腺癌易感基因（BRCA）突變占15%。BRCA包括BRCA1和BRCA2，二者均屬于抑癌基因，BRCA1/2編碼的蛋白作用于多種細胞生命活動過程，包括DNA損傷修復、基因轉錄調控和細胞周期調節(jié)等。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑通過阻斷PARP介導的單鏈DNA損傷修復，造成同源重組修復缺陷的腫瘤細胞特異性死亡，可以起到“協(xié)同致死”的抗腫瘤作用。而BRCA基因突變是造成腫瘤細胞同源重組修復缺陷的最常見原因。PARP抑制劑奧拉帕利已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療攜帶胚系BRCA突變（gBRCAm）、且人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉移性乳腺癌患者。

OlympiA研究是第一個將PARP抑制劑用于早期乳腺癌輔助治療的III期臨床研究，在全球入組了1836名攜帶gBRCAm且接受標準新輔助/輔助和手術治療后存在高危復發(fā)因素的早期乳腺癌患者。研究共納入四類高復發(fā)風險人群：⑴ HR /HER2-患者，≥4個淋巴結陽性（pN2）并接受手術和輔助化療；⑵ HR /HER2-患者，接受新輔助化療和手術后未達到病理完全緩解（pCR），且CPS&EG評分≥3分；⑶ TNBC患者，腋窩淋巴結陽性（≥pN1）或腋窩淋巴結陰性（pN0）但腫瘤＞2cm（≥pT2），接受手術和輔助化療；⑷ TNBC患者，接受新輔助化療和手術后未達到pCR。

患者按1:1隨機分配至奧拉帕利組或對照組。在標準治療的基礎上（HR 患者接受內分泌治療)，奧拉帕利組接受1年的奧拉帕利輔助治療（300mg bid），對照組接受1年的安慰劑治療（300mg bid）。研究主要終點為無浸潤性疾病生存期（iDFS），次要終點包括總生存期（OS）、遠端無病生存期（DDFS）、新發(fā)乳腺癌/卵巢癌、生活質量及安全性等。

研究設計

中位隨訪2.5年后進行的第一次中期分析顯示，奧拉帕利組相比對照組顯著改善3年iDFS，（85.9% vs. 77.1%，HR=0.58；99.5% CI：0.41 - 0.82；P<0.001），奧拉帕利降低患者浸潤性腫瘤復發(fā)或死亡風險達到42%，絕對獲益達到8.8%。

3年iDFS結果

次要研究終點方面，奧拉帕利組發(fā)生遠端腫瘤復發(fā)的患者比例顯著更低，兩組3年DDFS分別為87.5% vs. 80.4%（HR=0.57；99.5% CI：0.39 - 0.83；P<0.001）。

3年DDFS結果

兩組3年OS率為92.0% vs. 88.3%，奧拉帕利降低32%死亡風險（HR=0.68；99% CI：0.44 -1.05；P = 0.024）。盡管沒有達到預設的統(tǒng)計學顯著差異水平（中期分析需P＜0.01），但OS獲益的趨勢明顯，隨著隨訪時間的延長可能會更加顯著。

3年OS率

安全性方面，奧拉帕利組常見不良反應為惡心、嘔吐、頭疼等。發(fā)生率超過1%的3級或以上不良反應包括疲勞、貧血、中性粒細胞減少和淋巴細胞減少。整體不良反應可控。

安全性數(shù)據(jù)

范蕾教授總結，對于攜帶gBRCAm且接受標準新輔助/輔助和手術治療后存在高危復發(fā)因素的早期乳腺癌患者，奧拉帕利輔助治療可以顯著降低局部復發(fā)和遠處轉移風險，治療相關毒性可以被患者所接受，患者生活質量未受到嚴重影響。

▍FUTURE-C-PLUS研究-三藥聯(lián)合治療轉移性TNBC II期研究

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團隊通過龐大的基因數(shù)據(jù)分析，提出了TNBC的“復旦分型”，即免疫調節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）、基底樣免疫抑制型（BLIS）和間質型（MES）。

FUTURE-C-PLUS研究是由邵志敏教授牽頭的一項前瞻性單臂II期研究，納入46例患有未經手術治療的IM亞型局部晚期或轉移性 TNBC患者。符合條件的患者接受了卡瑞利珠單抗（200 mg iv，d1, 15，q4w），白蛋白紫杉醇（100 mg / m2 iv，d1、8、15，q4w）和Famitinib（20 mg po qd，d1-28，q4w）治療，直至疾病進展，患者退出治療或出現(xiàn)不可接受的毒性作用。主要研究終點是根據(jù) RECIST v1.1 評估的客觀緩解率（ORR）。

研究設計

本次大會公布的研究結果顯示，ITT（意向治療人群）的ORR達到了81.3%，PP（符合方案人群）的ORR達到了84.8%，不僅優(yōu)于諸多化療方案，也優(yōu)于Impassion130研究方案。

研究結果

生物標志物分析表明，NGS基線體細胞的突變（BACA1、KAT6A、PKD1）可能預測治療反應。

生物標志物分析

安全性方面，3 級或 4 級不良反應發(fā)生率為50%，主要是與化療相關的毒性反應。沒有報道與治療有關的死亡事件。

安全性數(shù)據(jù)

范蕾教授表示，F(xiàn)uture-C-Plus 研究中基于分子亞型的三藥聯(lián)合（化療 免疫 TKi）治療模式的ORR數(shù)據(jù)可喜，無進展生存期（PFS）未成熟但令人期待。

▍Impassion130研究—PD-L1以外的生物標志物分析

IMpassion130研究旨在探討阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于轉移性TNBC一線治療的療效，結果顯示阿替利珠單抗 白蛋白紫杉醇可以給PD-L1陽性轉移性TNBC患者帶來OS獲益。本次大會上IMpassion130研究公布了PD-L1以外的生物標志物分析結果。

研究根據(jù)CD8 IHC將患者分為免疫炎癥型、免疫豁免型和免疫荒漠型，分析結果顯示免疫炎癥型和免疫豁免型可以從阿替利珠單抗治療中獲益。

根據(jù)CD8 IHC分型結果

對通路分析發(fā)現(xiàn)，在PD-L1陽性患者中，使用抗血管生成治療可能增加免疫治療活性。

與免疫治療活性相關的通路

PALOMA-3是一項全球性、隨機雙盲安慰劑對照臨床研究，旨在探索細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑哌柏西利聯(lián)合氟維司群在HR /HER2-內分泌耐藥晚期乳腺癌患者中的療效。研究納入521例患者，2:1隨機分配到哌柏西利聯(lián)合氟維司群組和安慰劑聯(lián)合氟維司群組。主要研究終點是研究者評估的PFS，次要終點包括ORR、OS、緩解持續(xù)時間（DOR）和安全性。

研究設計

中位隨訪73.3個月，哌柏西利聯(lián)合氟維司群組和安慰劑聯(lián)合氟維司群組的中位OS分別為34.8個月 vs 28個月，5年OS率分別為23.3%和16.8%。

OS數(shù)據(jù)

亞組分析顯示，在既往接受過化療的人群中，兩組OS沒有顯著差異。而在既往未接受過化療的人群中，哌柏西利聯(lián)合氟維司群組和安慰劑聯(lián)合氟維司群組的OS可以觀察到顯著差異。

亞組分析結果

范蕾教授表示，PALOMA-3研究6年隨訪OS持續(xù)獲益，為CDK4/6抑制劑的應用增添佐證，特別是前期未化療的患者。但本次分析非預設分析，不改變上次最終分析結果（無差異）。生物標志物可提示預后，但不指導CDK4/6抑制劑的治療，ESR1、PIK3CA、P53突變患者可以一致從CDK4/6抑制劑治療中獲益。

▍MONALEESA-3研究-探索Ribociclib聯(lián)合氟維司群在HR /HER2-晚期乳腺癌中的療效

MONALEESA-3研究入組了726名HR /HER2-的晚期乳腺癌患者，按2：1比例隨機分配接受Ribociclib聯(lián)合氟維司群和安慰劑聯(lián)合氟維司群治療。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括OS、ORR與安全性等。

研究設計

隨訪時間超過5年，Ribociclib聯(lián)合氟維司群組帶來>1年的生存獲益。兩組OS分別為53.7個月和41.5個月（HR=0.726；99%CI：0.588 -0.897）。

OS結果

▍Dawna-1 研究-達匹西利對比安慰劑加氟維司群治療既往內分泌治療復發(fā)或進展的HR /HER2-晚期乳腺癌

Dawna-1 研究是一項多中心、隨機、III期研究，入組361例患者，隨機分配接受達匹西利 氟維司群（n = 241）或安慰劑 氟維司群（n = 120）治療。研究達到主要終點，達匹西利 氟維司群顯著改善了研究者評估的PFS[15.7 個月（95% CI 11.1-NR） vs 7.2 個月（95% CI 5.6-9.2）；HR=0.42 （95% CI 0.31-0.58）；P<0.01]，且耐受性良好。

PFS結果

▍VERONICA研究-BCL2抑制劑Venetolax在HR HER2-轉移性乳腺癌中的II期研究

VERONICA研究納入103例患者，1:1隨機分配到Venetolax聯(lián)合氟維司群組和對照組。主要研究終點為臨床獲益率（CBR），次要終點包括PFS、OS、ORR等。初步研究結果顯示，Venetolax不延遲PFS，不提高CBR，PIK3CA野生型人群有PFS延長的趨勢，其在內分泌敏感、CDK4/6抑制劑未經治人群中的效果仍需探索。

研究設計