那是1994年，耶路撒冷一個(gè)寒冷的深夜，我們（考費(fèi)爾和弗里德曼）兩個(gè)人蹲在希伯來(lái)大學(xué)實(shí)驗(yàn)室的一池冷水旁仔細(xì)盯著小鼠游泳。實(shí)驗(yàn)室里很冷，長(zhǎng)時(shí)間的彎腰讓我們背部感到酸痛，而且多個(gè)晚上的重復(fù)實(shí)驗(yàn)早已讓我們疲憊不堪。當(dāng)然，小鼠的感覺(jué)和我們一樣，因?yàn)樗鼈儾幌矚g游泳，尤其是在冷水里游泳，但是我們不得不讓它們承受這樣的壓力。我們和小鼠每晚都聚在一起，是為了解開(kāi)醫(yī)學(xué)上的一個(gè)未解之謎：海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征。

1991年，海灣戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后，越來(lái)越多的報(bào)道稱(chēng)，以美國(guó)為首的多國(guó)部隊(duì)的士兵正在遭受慢性疲勞、肌肉疼痛、睡眠障礙和認(rèn)知能力下降的困擾，而且這些士兵的住院率也要高于其他士兵。一些醫(yī)生懷疑，如果溴吡斯的明（一種士兵會(huì)服用的藥物）進(jìn)入了大腦則可能會(huì)引發(fā)這些疾病。

但是該理論存在一個(gè)問(wèn)題：血液中的溴吡斯的明不應(yīng)該出現(xiàn)在大腦中。大腦中的血管壁由特殊的細(xì)胞組成，這些細(xì)胞緊密地排列在一起，形成了一道“城墻”，能夠控制物質(zhì)進(jìn)出。這道城墻被稱(chēng)為血腦屏障，它的存在使得毒素、病原體（例如細(xì)菌）和大多數(shù)藥物都無(wú)法通過(guò)。

但是，有一種可能是這些患病士兵的血腦屏障并不是那么完整，失去了控制藥物進(jìn)入的能力。我們想知道戰(zhàn)爭(zhēng)給士兵帶來(lái)的身心壓力是否會(huì)在某種程度上導(dǎo)致血腦屏障損傷，于是我們選擇強(qiáng)迫小鼠游泳這種方法來(lái)測(cè)試我們的想法。

在小鼠結(jié)束游泳后，我們將小鼠從水池中取出，并向它們的靜脈內(nèi)注入了一些藍(lán)色染料。等染料被運(yùn)送到小鼠身體各個(gè)部位并將它染為藍(lán)色后，我們對(duì)小鼠實(shí)施了安樂(lè)死，隨后在解剖顯微鏡下觀察它們的大腦。如果小鼠的血腦屏障完好無(wú)損，那么大腦應(yīng)保持正常的粉紅色或者白色。連續(xù)幾個(gè)晚上，我們嘗試設(shè)定了多個(gè)游泳時(shí)長(zhǎng)，但都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)小鼠大腦的顏色有任何異常。

然而就在某一天晚上，小鼠在稍微涼一點(diǎn)的水中浸泡了兩次之后，情況看起來(lái)有些不同了，這些小鼠的大腦呈現(xiàn)出明顯的藍(lán)色。那一刻，我們情不自禁地跳了起來(lái)，興奮得手舞足蹈。實(shí)驗(yàn)室的工作通常是乏味的，但是成功往往就是這么微妙。我們奇怪的實(shí)驗(yàn)成功了，它表明壓力大可能會(huì)使血腦屏障出現(xiàn)漏洞。在我們的導(dǎo)師，神經(jīng)科學(xué)家赫蒙娜·索雷克（Hermona Soreq）的幫助下，我們進(jìn)一步證明了血腦屏障的這種變化能讓溴吡斯的明進(jìn)入大腦，并改變腦細(xì)胞的活動(dòng)。

在2019年發(fā)表于《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的兩篇論文中，我們證明了隨著人們年齡的增長(zhǎng)，血腦屏障會(huì)失去其完整性并出現(xiàn)漏洞，從而使血液中正常情況下無(wú)法進(jìn)入大腦的蛋白質(zhì)突破防御，這些意外闖入的蛋白質(zhì)會(huì)進(jìn)一步激活腦細(xì)胞間的一系列連鎖事件，從而產(chǎn)生一些與衰老和疾病相關(guān)的常見(jiàn)顯著變化，比如炎癥、神經(jīng)元活動(dòng)異常和認(rèn)知障礙。

血腦屏障的漏洞和這些疾病之間的因果關(guān)系看起來(lái)十分明顯，因?yàn)橹辽僭谛∈笾?，設(shè)法阻止由這些漏洞引起的反應(yīng)可以逆轉(zhuǎn)疾病癥狀。在年齡較大的小鼠中，我們可以通過(guò)遺傳修飾來(lái)阻止這些細(xì)胞釋放出炎癥因子，或者也可以使用保護(hù)腦細(xì)胞免受血液蛋白刺激的靶向藥物來(lái)消除炎癥反應(yīng)。

此外，我們利用成像技術(shù)將阿爾茨海默病患者的大腦與健康人的大腦進(jìn)行了比較。影像結(jié)果顯示，患有該疾病的人出現(xiàn)了過(guò)量的和進(jìn)行性的血腦屏障漏洞，以及與疾病相關(guān)的其他級(jí)聯(lián)反應(yīng)特征。

我們尚不清楚血腦屏障的破壞是否真正導(dǎo)致了阿爾茨海默病或其他腦部疾病。它有可能與其他因素一起在疾病發(fā)生中起著作用，包括遺傳因素和大腦衰老中觀察到的各種細(xì)胞問(wèn)題。

城墻的漏洞

血腦屏障這個(gè)詞聽(tīng)起來(lái)像是圍繞在大腦周?chē)囊欢聣Γ珜?shí)際上，它更像是散布于大腦各處的過(guò)濾器。大腦通過(guò)復(fù)雜的網(wǎng)狀血管獲取了心臟搏出的富氧血量的15%~20%。這些血管看起來(lái)與人體其他部位的血管十分不同，其管壁由緊密堆積的細(xì)胞組成，具有特定的分子傳輸系統(tǒng)，可以形成半透性的過(guò)濾器。

早在上世紀(jì)90年代，當(dāng)我們完成關(guān)于海灣戰(zhàn)爭(zhēng)綜合征的初步工作時(shí)，我們就發(fā)現(xiàn)其他研究人員已經(jīng)注意到某些腦部疾病（包括阿爾茨海默?。┑幕颊叽嬖谘X屏障損傷。但是我們不知道血腦屏障的損傷是這些腦部疾病的起因還是結(jié)果，以及血腦屏障的漏洞是如何開(kāi)始的，它又將如何改變大腦功能。我們渴望找到這些問(wèn)題的答案。許多神經(jīng)疾病患者的血腦屏障存在缺陷，那么在受損的血腦屏障中到底發(fā)生了什么呢？

為了找到答案，我們用一種化學(xué)物質(zhì)對(duì)大鼠進(jìn)行了處理，這種化學(xué)物質(zhì)會(huì)讓血腦屏障形成孔洞。處理過(guò)后，我們會(huì)解剖大鼠大腦并進(jìn)行切片，將切片放入營(yíng)養(yǎng)液中，讓其保持存活狀態(tài)，并記錄細(xì)胞之間相互聯(lián)系的電信號(hào)。

前幾天的神經(jīng)信號(hào)記錄沒(méi)有任何異常，神經(jīng)元都是斷斷續(xù)續(xù)地，以不規(guī)則的方式向彼此發(fā)出電信號(hào)。到了第5天，我們幾乎打算放棄繼續(xù)記錄時(shí)，電信號(hào)發(fā)生了變化：越來(lái)越多的神經(jīng)元開(kāi)始同步發(fā)出信號(hào)。隨后的一周時(shí)間，我們用電極刺激了這些細(xì)胞，模擬了大腦皮層中出現(xiàn)的簡(jiǎn)短的電信號(hào)。出乎意料的是，這種刺激使大量細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生了電信號(hào)，類(lèi)似于在癲癇發(fā)作的人和動(dòng)物中觀察到的情況。

事實(shí)上，當(dāng)我們破壞血腦屏障時(shí)，大腦中的神經(jīng)元并沒(méi)有立即發(fā)生混亂，它們大約花費(fèi)一周時(shí)間重新建立起了新的連接網(wǎng)絡(luò)，此時(shí)只要給出一個(gè)微小的刺激便能引發(fā)一場(chǎng)巨大的電信號(hào)風(fēng)暴。我們將這種模式稱(chēng)為陣發(fā)性慢波事件，類(lèi)似于在阿爾茨海默病或者癲癇患者大腦中所觀察到的那樣。

我們只在模擬血腦屏障遭到破壞的情況下觀察到了這種電信號(hào)風(fēng)暴，那些正常的大腦切片不會(huì)受到電刺激的影響。因此，我們提出了一個(gè)假說(shuō)：血液中的某些成分穿透血腦屏障、到達(dá)這些神經(jīng)元后觸發(fā)了這種反應(yīng)。我們隨后將血液直接注射到年輕健康大鼠的大腦中（此舉繞過(guò)了血腦屏障）并監(jiān)測(cè)其電信號(hào)活動(dòng)。幾天之后，我們?cè)僖淮慰吹搅诉@種電信號(hào)風(fēng)暴。

顯然，這種電信號(hào)風(fēng)暴的產(chǎn)生和血液有關(guān)。但是血液是一種成分非常復(fù)雜的液體，其中包含許多不同種類(lèi)的細(xì)胞和蛋白質(zhì)。為了找出誘發(fā)這種風(fēng)暴的罪魁禍?zhǔn)祝覀冞M(jìn)行了大量的篩選測(cè)試。最終，我們發(fā)現(xiàn)了一種會(huì)引起這種電信號(hào)紊亂現(xiàn)象的血液蛋白：白蛋白。

造成麻煩的蛋白

當(dāng)時(shí)，我們并沒(méi)有對(duì)這一發(fā)現(xiàn)感到很激動(dòng)。我們更希望見(jiàn)到的是一種很稀有的成分，然而白蛋白很普通，并且在許多身體功能中都能見(jiàn)到它的身影，因此我們很難區(qū)分白蛋白在電信號(hào)風(fēng)暴中做了什么。然而別無(wú)選擇，我們只能硬著頭皮開(kāi)始了對(duì)它的研究。

我們首先從研究中得知的是，白蛋白進(jìn)入大腦后似乎會(huì)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，這是一種為神經(jīng)元及它們的連接提供結(jié)構(gòu)和化學(xué)支持的關(guān)鍵腦細(xì)胞。白蛋白接觸星形膠質(zhì)細(xì)胞后，會(huì)與其上的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）受體結(jié)合。通常，TGF-β能激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。而局部炎癥是大腦通過(guò)破壞功能異常的細(xì)胞來(lái)限制損傷的一種方法。

但是，如果白蛋白持續(xù)滲入，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)受到過(guò)度刺激，從而釋放出過(guò)量的化學(xué)物質(zhì)并造成有害影響，其中也包括大量的TGF-β。這一現(xiàn)象會(huì)使得許多腦細(xì)胞受到損傷，關(guān)鍵的神經(jīng)回路被改變，引發(fā)大腦功能退化。

這種破壞性的級(jí)聯(lián)反應(yīng)也出現(xiàn)在衰老小鼠的大腦中。我們選取了一批小鼠讓它們正常地生存直至衰老，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察它們的大腦。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年輕小鼠的大腦中找不到白蛋白，白蛋白一般在中年小鼠大腦中開(kāi)始出現(xiàn)。起初這種現(xiàn)象不是很明顯，但是這時(shí)血腦屏障的完整性已經(jīng)明顯下降，并且隨著小鼠年齡的增長(zhǎng)變得更糟。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，大腦中出現(xiàn)白蛋白的小鼠的記憶力明顯下降。

在過(guò)去的5年里，我們已經(jīng)獲得了足夠的證據(jù)證明這一過(guò)程也發(fā)生在人類(lèi)身上。我們利用示蹤分子標(biāo)記了20多至70多歲的人群的血腦屏障漏洞信號(hào)。通過(guò)磁共振成像，我們可以看到，隨著人們年齡的增長(zhǎng)，血腦屏障上的漏洞會(huì)逐漸增加。

大腦再生

接下來(lái)，我們嘗試在小鼠實(shí)驗(yàn)中逆轉(zhuǎn)這一結(jié)果。盡管我們不能阻止白蛋白穿透血腦屏障，但是可以阻止由白蛋白進(jìn)入大腦引發(fā)的TGF-β級(jí)聯(lián)反應(yīng)。為此我們構(gòu)建了特殊的小鼠模型，在它們的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，TGF-β受體的相關(guān)編碼基因被人為敲除了。這些小鼠和對(duì)照組在年輕時(shí)大腦中都被植入一個(gè)注射白蛋白的微型泵。

然后我們對(duì)兩組小鼠進(jìn)行了水迷宮測(cè)試，結(jié)果顯示，對(duì)照組的小鼠很難完成水迷宮任務(wù)；但是TGF-β受體被敲除的小鼠卻表現(xiàn)得與年輕、健康的小鼠一樣，它們可以快速和準(zhǔn)確地在迷宮中游動(dòng)，而且當(dāng)我們改變迷宮的配置時(shí)，它們也能夠?qū)W會(huì)新的路線。通過(guò)觀察它們的大腦，我們發(fā)現(xiàn)這些小鼠的炎癥水平和異常腦電活動(dòng)水平都很低。

這一結(jié)果確實(shí)令人鼓舞。但是對(duì)于人類(lèi)來(lái)說(shuō)，敲除一個(gè)在大腦中具有正常功能的基因現(xiàn)在仍然不太可行。不過(guò)，或許有一種藥物可以達(dá)到這一效果。來(lái)自加利福尼亞州一家新興藥物公司Innovation Pathways的藥物化學(xué)家巴里·哈特（Barry Hart）設(shè)計(jì)了一種抗癌藥物，該藥物可以特異性地阻斷TGF-β受體的活性。哈特與我們?nèi)〉昧寺?lián)系，建議我們?cè)谛∈竽Ｐ蜕蠂L試一種叫做IPW的藥物。

當(dāng)我們給開(kāi)始出現(xiàn)白蛋白滲漏的中年小鼠服用這種藥物時(shí)，它們的大腦顯得更加年輕了。這些小鼠大腦中的TGF-β活性下降到了在年輕小鼠中觀察到的水平，炎癥標(biāo)志物水平、異常的電活動(dòng)和癲癇發(fā)作易感性都降低了。

但是最大的驚喜來(lái)自行為和認(rèn)知測(cè)試。我們選擇了一批老年小鼠，讓它們穿越一個(gè)全新的迷宮。其中部分老年小鼠接受了IPW治療，另外一部分沒(méi)有。我們事先沒(méi)有預(yù)料到接受IPW治療會(huì)帶來(lái)很多的改善，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為老年小鼠大腦已經(jīng)發(fā)生了不可逆轉(zhuǎn)的損害。

然而，在幾天之內(nèi)，經(jīng)過(guò)治療的老年小鼠對(duì)迷宮的學(xué)習(xí)能力可以與年齡只有它們一半的小鼠持平。未經(jīng)處理的小鼠在迷宮中的表現(xiàn)與往常一樣差勁。這一刻，炎癥的陰霾仿佛消散了一般，大腦再次恢復(fù)了青春。我們的干預(yù)研究可能表明，在沒(méi)有大量細(xì)胞死亡的情況下，衰老的大腦具有從損傷中恢復(fù)的能力。

世界人口正在面臨老齡化，患癡呆癥和阿爾茨海默病的人數(shù)正在攀升。遺憾的是，神經(jīng)科學(xué)家對(duì)這種從年輕、健康的大腦轉(zhuǎn)變到功能失調(diào)的衰老大腦的早期觸發(fā)機(jī)制知之甚少。阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統(tǒng)衰老疾病很復(fù)雜，可能有很多誘因。

現(xiàn)在我們知道，血腦屏障的漏洞應(yīng)該就是其中之一。這個(gè)理論提供了一種非常直觀的新模型，可以讓我們理解為什么大腦功能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。同時(shí)這個(gè)模型也給我們帶來(lái)更多的信心，因?yàn)槲覀兊难芯拷Y(jié)果強(qiáng)烈暗示，衰老的大腦保留了自我重塑和自我恢復(fù)的能力。這種能力可能會(huì)由于血腦屏障漏洞和后續(xù)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)而受到抑制，但不會(huì)不可逆轉(zhuǎn)地喪失。

對(duì)我們和其他科學(xué)家而言，下一步就是尋找合適的方法來(lái)減少血腦屏障的漏洞。如果我們能弄清楚這些事情，我想我們就有機(jī)會(huì)為很多人作出意義非凡的貢獻(xiàn)。