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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 頂尖科學(xué)雜志《自然》今天最新上線了一批論文，其中一項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞擠壓（cell extrusion）的研究吸引了不少媒體的關(guān)注。報(bào)道指出它可能為癌癥治療帶來新的思路，甚至可能是身體清除癌細(xì)胞，把它們“擠出”體外的有效方式。
這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人是2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主H. Robert Horvitz教授。作為細(xì)胞凋亡研究領(lǐng)域的先驅(qū)，他在一種叫做線蟲（C. elegans）的小蠕蟲身上做出了諸多發(fā)現(xiàn)。這種神奇的生物有非常規(guī)律的發(fā)育過程，胚胎會產(chǎn)生1090個細(xì)胞，再經(jīng)過細(xì)胞凋亡的過程“殺死”其中131個細(xì)胞，剩下的959個細(xì)胞構(gòu)成了一條完整的生命。研究人員們發(fā)現(xiàn)，如果阻礙細(xì)胞凋亡發(fā)生，一些細(xì)胞依舊有辦法自我毀滅，而它們靠的就是“細(xì)胞擠壓”。這有一點(diǎn)像是擠臉上的痘痘，把不要的細(xì)胞從一層組織里“擠出去”，而不會影響到剩下的細(xì)胞。過去科學(xué)家們只是觀察到了它的存在，卻不理解它為什么會發(fā)生。
▲只有959個細(xì)胞的線蟲是生物學(xué)家研究生命的重要工具（圖片來源：Bob Goldstein http://labs.bio./Goldstein/movies.html, CC BY-SA 3.0 <http:///licenses/by-sa/3.0/>, via Wikimedia Commons）為了回答這個問題，科學(xué)家們在這項(xiàng)研究里使用無法進(jìn)行細(xì)胞凋亡的線蟲，逐個降低其中1.1萬多條基因的表達(dá)，觀察哪些基因?qū)Α凹?xì)胞擠壓”過程也有關(guān)鍵作用。出乎他們的意料，與“細(xì)胞擠壓”有關(guān)的基因，很多也和細(xì)胞分裂周期有關(guān)。它們大多在細(xì)胞分裂的第一階段起作用，負(fù)責(zé)啟動細(xì)胞分裂的過程。所以“細(xì)胞擠壓”與細(xì)胞周期有關(guān)嗎？答案是肯定的。研究人員們發(fā)現(xiàn)這些被“擠出去”的細(xì)胞確實(shí)會開始復(fù)制自己的DNA，準(zhǔn)備細(xì)胞分裂。但它們似乎永遠(yuǎn)被卡在了這一步，無法繼續(xù)分裂，于是就被其它細(xì)胞“擠”了出去。進(jìn)一步的分析表明，這是因?yàn)樗鼈兺鄙貲NA復(fù)制所需的蛋白和其它元件。當(dāng)DNA復(fù)制被迫中止后，細(xì)胞會關(guān)閉一種叫做CDK1的蛋白質(zhì)，讓細(xì)胞分裂陷入停滯。
▲一個線蟲的胚胎（綠色）正在把一個不要的細(xì)胞（正中紫紅色）“排擠”出去（圖片來源：Vivek Dwivedi）有意思的是，CDK1除了指揮細(xì)胞分裂之外，還有份兼職——它還能控制細(xì)胞的附著。當(dāng)CDK1被關(guān)閉后，細(xì)胞也就失去了應(yīng)有的黏性，自然更容易從組織中脫落下來，被排擠出去。這一現(xiàn)象不僅存在于線蟲，也能在哺乳動物細(xì)胞里得到重復(fù)。研究人員們先是在狗腎臟細(xì)胞的培養(yǎng)液里加入一種叫做羥基脲的分子，誘導(dǎo)產(chǎn)生DNA的復(fù)制壓力。然后他們觀察到“細(xì)胞擠壓率”提高了四倍！更有意思的是，研究人員們還發(fā)現(xiàn)在哺乳動物細(xì)胞中，知名的抑癌基因tp53也與“細(xì)胞擠壓”的啟動有關(guān)。本研究的第一作者Vivek Dwivedi博士說，這表明tp53在抑制癌癥產(chǎn)生之外，還可能參與將癌變細(xì)胞“排擠”出健康組織。“復(fù)制壓力是癌變或癌變前細(xì)胞的一個典型特征。我們發(fā)現(xiàn)這些被'擠出去’的細(xì)胞具有復(fù)制壓力，這可能是腫瘤抑制的一個機(jī)制，” Dwivedi博士補(bǔ)充道，“這種消除細(xì)胞的機(jī)制只依賴細(xì)胞周期，不需要任何類似細(xì)胞凋亡那樣的特異系統(tǒng)?！?/span>
▲2002年諾獎得主Horvitz教授的研究有望帶來治療癌癥的新思路（圖片來源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2021. Wed. 5 May 2021. <https://www./prizes/medicine/2002/summary/>）“海綿、昆蟲、人類等多樣的生物都會使用'細(xì)胞擠壓’機(jī)制來清除細(xì)胞，”2002年諾獎得主Horvitz教授說道，“我們發(fā)現(xiàn)這種'擠壓’受DNA復(fù)制失敗所驅(qū)動，這是沒有預(yù)料到的，也給我們提供了新思路去思考和干預(yù)特定的疾病，尤其是癌癥。”參考資料： [1] Dwivedi, V.K., Pardo-Pastor, C., Droste, R. et al. Replication stress promotes cell elimination by extrusion. Nature (2021). https:///10.1038/s41586-021-03526-y [2] Biologists discover a trigger for cell extrusion, Retrieved May 5, 2021, from https://www./pub_releases/2021-05/miot-bd050321.php [3] Expelling cancer by squeezing out rogue cells, Retrieved May 5, 2021, from https://www./research/expelling-cancer-by-squeezing-rogue-cells-out-tissue
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