本文作者：清華大學醫(yī)學院博士研究生 王瀚

4 月 21 日，NEJM 發(fā)表一篇論文，報告了兩例接種 mRNA 疫苗后「突破性感染」新冠病毒的病例，

這篇論文來自洛克菲勒大學，從 2020 年秋季以來，洛克菲勒大學每周會為員工和學生進行新冠病毒核酸檢測。

在 2021 年 1 月 21 日至 3 月 17 日期間，被檢測的人員中 417 人完成了兩劑疫苗接種，1491 人未接種疫苗。檢測發(fā)現(xiàn)了 2 人在完成兩劑疫苗接種后被感染，而未接種人群中有 32 人被感染。

據(jù)美國疾控中心報告，截至 2021 年 4 月，美國 7500 多萬完成疫苗接種的人群中發(fā)現(xiàn)了 5814 例「突破性感染」和 74 例死亡。

而此前 3 月 18 日，陜西省衛(wèi)健委也通報了 1 例本土確診病例，西安某醫(yī)院的一名檢驗師，完成國藥北生滅活疫苗的兩劑接種后仍被感染。這也是我國國內(nèi)報告的首例突破性感染病例。

突破性感染或與病毒突變有關

「突破性感染」顧名思義，指的是病原體突破了疫苗的防線，導致完成接種的人感染了疫苗本該預防的疾病。

由于接種疫苗后免疫反應水平的個體差異很大，目前沒有任何一款疫苗預防感染的有效率可以達到 100%。而病毒突變等因素，也會導致突破性感染發(fā)生頻率的上升。

目前，全球已經(jīng)獲批的大部分新冠疫苗，使用的病毒基因序列仍基于 2020 年 1 月分離自武漢感染者的毒株序列。但是，隨著新冠病毒在全球的大流行，突變毒株正在世界各地不斷出現(xiàn)，其中的一些突變毒株已經(jīng)被確認會削弱疫苗的保護效力。

一部分引發(fā)關注的病毒突變株

圖源：作者制圖

洛克菲勒大學對 2 名突破性感染患者進行了病毒基因組測序，結(jié)果顯示其中一名感染者的病毒序列與 B.1.526 譜系比較接近。

洛克菲勒大學的論文記錄，一名感染者在完成第二劑疫苗接種的 19 天后出現(xiàn)新冠癥狀且病毒檢測呈陽性。而在確診后的第 4 天，研究人員采集了這名感染者的血清，檢測中和抗體滴度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這名感染者的血清中和抗體滴度高達 3209，遠高于疫苗接種者的平均值 451。

同時，盡管感染的是近似于 B.1.526 譜系的突變毒株，但患者血清對于原始毒株、E484K 單位點突變毒株和 B.1.526 毒株均具有較強的中和能力。

疫苗突破感染者對不同毒株的中和滴度：從左到右依次為分離自武漢的野生型毒株、E484K 單氨基酸突變毒株和分離自紐約的 B.1.526 毒株（圖源：NEJM 論文）

也就是說，接種的疫苗已經(jīng)在患者體內(nèi)誘導出了相當優(yōu)秀的抗體反應，在這種情況下，病毒還是突破了疫苗提供的保護，感染了這名患者。

而此前西安的突破性感染病例患者也被證實，感染序列與英國流行株 B.1.1.7 譜系接近。根據(jù)中疾控公布的詳細流調(diào)，患者此前曾對兩名攜帶 B.1.1.7 的歸國人員進行采樣操作。

根據(jù)已發(fā)表的論文數(shù)據(jù)顯示，B.1.1.7 譜系毒株并不能逃逸北京生物滅活疫苗接種后的中和抗體。但是，由于缺少樣品，暫時無法確定西安確診病例在感染前的中和抗體水平。

北京生物疫苗接種者血清對野生型毒株和 B.1.1.7 毒株的中和滴度（圖源：參考文獻）

盡管不能完全確定以上幾例突破性感染是否直接由病毒突變引起，但新出現(xiàn)的突變毒株顯然需要引起人們重視。

比如此前在南非流行的 B.1.351 毒株，研究顯示證實顯著逃逸現(xiàn)有獲批上市的新冠疫苗誘導的中和抗體，而阿斯利康和強生在南非開展的疫苗臨床試驗顯示，保護效力都低于在其它地區(qū)的試驗結(jié)果。

隨后，多家疫苗公司紛紛啟動對變異毒株的應對策略。Moderna 啟動了 mRNA-1273.351 疫苗研發(fā)，將疫苗的基因序列更換為 B.1.351 毒株，并開始了在南非的臨床試驗。

疫苗仍可預防重癥

打了疫苗仍會感染，是不是說明疫苗沒有效果呢？事實上，疫苗雖然不能 100% 阻止感染，但仍可以有效預防重癥。

洛克菲勒大學報告的突破性感染病例在出現(xiàn)喉痛、鼻竇充血、頭痛和嗅覺失靈等癥狀 1 周后就緩解，沒有發(fā)展成重癥。

而我國西安報告的突破感染病例出現(xiàn)了發(fā)熱、咳嗽和頭痛的癥狀，被確診為新冠肺炎普通型，并于 4 月 9 日康復出院。

中疾控免疫規(guī)劃首席專家王華慶在接受采訪時表示，疫苗更好的效果是預防重癥的發(fā)生，也就是說，新冠疫苗重癥預防的保護效率更高一些?！复_實有打完疫苗后，有一小部分人保護失敗的情況的發(fā)生，這可能因為個體的原因以及一些其他的原因?qū)е?。?/p>

那么，導致「突破性感染」還可能有哪些原因？討論這個問題，又需要聊回抗體免疫和細胞免疫。

在抗體免疫反應層面，有些病毒會誘導持續(xù)數(shù)十年的抗體應答，這些病毒往往可以引發(fā)病毒血癥。相反，感染黏膜細胞的病毒不容易引發(fā)病毒血癥，其抗體反應通常只能維持數(shù)月或數(shù)年。而新冠病毒就屬于后者。

常見病毒的抗體持續(xù)時間（圖源：翻譯自參考文獻）

新冠病毒的血清中和抗體水平通常在感染或接種疫苗后的一個月左右達到頂峰，之后逐漸降低，3 個月后下降約一半，但目前還不知道能維持多久。

更為重要的是，中和抗體水平多高可以預防感染？只依靠中和抗體是否就能阻斷感染？目前仍不清楚。

而上文提到的「突破性感染」，血清中產(chǎn)生了中和抗體的疫苗接種者仍然被感染，可能是由于其黏膜部位的抗體水平不夠高，或細胞免疫應答特別是組織駐留記憶 T 細胞反應不夠強。

局部免疫的組成成分

圖源：參考文獻

而為了防止疾病發(fā)展成重癥，T 細胞可能發(fā)揮比 B 細胞/抗體更重要的作用。而這在臨床上已經(jīng)得到了驗證：丙種球蛋白（IgG）低下血癥患者的新冠感染嚴重程度通常比 T 細胞功能受損的患者要輕。

長期的免疫反應是由長壽漿細胞、記憶 B 細胞、CD4+ 和 CD8+ T 細胞共同完成的。在新冠感染者發(fā)病 6 個月之后，仍可以在其外周血中檢測到針對新冠病毒的記憶 B 細胞、CD4+ 和 CD8+ T 細胞。參考流感病毒的經(jīng)驗，這種免疫記憶可能會持續(xù)很多年。

接種疫苗可以在人體內(nèi)誘導記憶 B 細胞和記憶 T 細胞。即便沒有阻斷感染，記憶細胞會在感染后被激活。相比于沒有免疫記憶的未接種人群，接種者可以更快地產(chǎn)生漿細胞和效應 T 細胞，加快病毒的清除，防止引發(fā)過強的炎癥反應和發(fā)展成重癥。

這或許也為今后的疫苗設計提供了新的思路——通過黏膜途徑免疫的疫苗可能具有誘導更高水平的黏膜免疫的優(yōu)勢，增強阻斷感染的能力。（策劃：z_popeye、gyouza）

致謝：本文經(jīng)中國科學院微生物博士 @二手的科學家 專業(yè)審核